ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

K. A. Hawkins, S. Mohamed and S. W. Woods 
Адрес для корреспонденции: Dr Keith Hawkins, Department of Psychiatry, Yale University School 
of Medicine, 34 Park Street, New Haven, CT 06519, USA 
Will the novel antipsychotics significantly ameliorate neuropsychological deficits and improve adaptive functioning in schizophrenia? 
© 1999 CAMBRIDGE UNIVERSITY PRESS. PRINTED BY PERMISSION

Продолжающийся процесс внедрения в клиническую практику новых антипсихотических лекарственных средств вселяет надежду на значительный успех в лечении шизофрении. В сравнении с типичными нейролептиками эти вещества вызывают меньше побочных эффектов со стороны двигательной сферы, что может способствовать лучшему соблюдению терапевтического режима, а также повышению их клинической эффективности. Однако перспективы в изменении жизни больных связывают с возможными доказательствами непосредственного участия атипичных антипсихотиков в уменьшении негативной симптоматики, как-то эмоционального уплощения, социальной отгороженности и бедности речи. Слуховые галлюцинации и бредовое мышление — наиболее яркие проявления заболевания, однако негативные симптомы наряду с недостаточностью нейропсихологического функционирования, несомненно, более ответственны за стойкое социально-психологическое сни-жение, отличающее больных шизофренией (McKay, 1980; Pogue-Geile & Harrow, 1985; Breier et al., 1991; Crow, 1991; Mukherjee et al., 1991; Kane & Freeman, 1994; Perlick et al., 1992; Green, 1996; Green et al., 1997). Негативные симптомы и нейропсихологические нарушения крайне слабо поддаются терапии типичными нейролептиками (Goldberg et al., 1991; Meltzer, 1992; Lee et al., 1994; Meltzer et al., 1994), как следствие, способности больных шизофренией остаются недостаточными для того, чтобы справляться с требованиями обычной жизни.

Часто указывается, что клозапин уменьшает проявления негативных симптомов и нейрокогнитивных нарушений (например, Meltzer et al., 1995а). Есть надежда на то, что новые антипсихотические препараты будут действовать так же, однако до сих пор не получено достаточно доказательств их пользы, в частности, в отношении нейрокогнитивных функций. Было проведено лишь несколько исследований, в которых изучалось действие новых антипсихотических препаратов (например, рисперидона, оланзапина, сертиндола и родственных веществ, находящихся на стадии испытаний) на нейропсихологическое функционирование. До сих пор остается неясной значимость существующих экспериментальных данных о подобном влиянии. 

Такое положение дел не удовлетворяет, поскольку положительное действие на нейропсихологическое функционирование вызывало бы больший, чем только клинический, интерес. Уменьшение выраженности нарушений когнитивных функций свидетельствовало бы о том, что эти признаки не обязательно связаны со стойкими, необратимыми органическими изменениями, например грубыми нарушениями развития нервной системы или атрофией ее структур. Вероятно, такое благоприятное действие свидетельствовало бы об истинно патогенетической направленности терапии, давая надежду на другие методы лечения, включая восстановление когнитивных функций. Поскольку эти нарушения все больше рассматриваются как основополагающие для наших концепций тяжелого психического заболевания (Goldberg et al., 1991; Green, 1996; Nuechterlein & Subotnik, 1996), изменения в нейрокогнитивных функциях могли бы, в свою очередь, расширить наши представления как об этих лекарственных препаратах, так и о шизофрении. Наконец, различия в действии лекарственных препаратов на когнитивную сферу следовало бы внести в анализ затрат и результатов, особенно когда это действие сопровождается более четко выраженным расширением адаптивного функционирования.

Есть ли основания верить в то, что новые антипсихотические препараты существенно улучшат функциональные способности больных шизофренией? Несколько предположений имеют отношение к этому вопросу, включая механизмы требуемого действия этих препаратов, данные о поведенческих эффектах, полученные в экспериментах на животных, о воздействии на нервную систему и негативную симптоматику, а также данные о результатах воздействия на когнитивные функции.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ КОГНИТИВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Если у новых антипсихотических препаратов и типичных нейролептиков механизм действия разный, то они могут влиять на различные поведенческие системы. Новые препараты обычно называют «серотонин-дофаминовыми антагонистами», поскольку предполагается, что их основное действие проявляется в блокаде серотониновых рецепторов 5-НТ2 в комбинации с блокадой рецепторов D2 (Megens et al., 1994; Huttunen, 1995). 

Являются ли механизмы действия на самом деле такими простыми — не ясно. Клозапин, несомненно, более изучен, чем новые средства, однако еще не совсем понятны механизмы его действия. Возможно, существует избирательная направленность действия на определенные анатомические системы (например, мезолимбическая и мезокортикальная нейронные системы дофаминовых агонистов) при минимальном действии на другие дофаминовые системы (нигро-стриарная система в базальных ганглиях и туберо-инфундибулярная система в области гипофиза). Вероятно, вследствие этого в меньшей степени проявляются экстрапирамидные симптомы или олигоменорея, которые ассоциируются с менее дифференцированным дофаминергическим действием нейролептиков. С другой стороны, действие на дофаминергические и серотонинергические структуры могут сочетаться с действиями на другие многочисленные системы (например, норадреналина, ацетилхолина, глутамата, определенных нейропептидов), наряду с действием на D2-рецепторы возможен избирательный аффинитет к D1- и D4-подтипам дофаминовых рецепторов (Lie-ber-man, 1996).

Среди этих сложностей не вызывает сомнений то, что любое действие на рецепторы, связанное с когнитивным эффектом, будет варьироваться у атипичных и новых антипсихотических препаратов. Клозапин и оланзапин имеют высокое сродство к М1-рецепторам, такое же, как и у нейролептика тиоридазина, тогда как рисперидон и кветиапин (Richelson, 1996), наряду с сертиндолом (Jibson & Tandon, 1996), имеют низкий аффинитет к М1-мускариновым рецепторам — такой же, как и у галоперидола. Относительное отсутствие действия на М1-мускариновые рецепторы должно проявляться и в уменьшении антихолинергических побочных эффектов (Jibson & Tandon, 1996), включая нарушения памяти; с другой стороны, возможно, что клозапин и другие антихолинергические лекарственные препараты снижают функцию памяти. Необходимость назначения дополнительных антихолинергических средств в зависимости от основного лекарства еще в большей степени затрудняет когнитивное функционирование

РИСК НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Можно ожидать, что действие нейролептиков на двигательные системы ЦНС также отрицательно влияет и на другие виды деятельности, поскольку базальные ганглии задействованы в сенсорных и когнитивных процессах, а также участвуют в функциях памяти и внимания (Lidsky et al., 1981). Наоборот, более умеренное действие лекарственных средств нового поколения на эти системы должно способствовать большей сохранности индивидов.

Новые антипсихотические препараты действительно вызывают меньше побочных экстрапирамидных эффектов (Kane & Freeman, 1994; Meltzer et al., 1994; Borison, 1995), что также соответствует экспериментальным данным. В исследованиях на крысах антагонизм рисперидона к центральным D2-рецепторам в 4–10 раз меньше, чем у галоперидола, а способность галоперидола и рисперидона полностью блокировать двигательную активность соотносится как 1:33. (Megens et al., 1994). Соответственно, чтобы вызвать каталепсию, необходимы более высокие дозы рисперидона по сравнению с галоперидолом (Megens et al., 1994). Оланзапин препятствует подергиванию головы у мышей, вызываемому серотонином в значительно меньших дозах, чем те, которые требуются для блокирования индуцируемого апоморфином карабкания. Из этого следует, что его действие на серотониновые рецепторы значительно превосходит его действие как антагониста дофамина. (Moore et al., 1992). Такие менее интенсивные эффекты дофаминовых агонистов указывают на то, что риск развития поздней дискинезии может быть ниже (Meltzer et al., 1994; Jibson & Tandon, 1996). Сообщалось о том, что существует, по меньше мере, один новый препарат, а именно рисперидон, который действительно благоприятно воздействует на позднюю дискинезию (Chouinard et al., 1993).

К сожалению, значение этого более мягкого действия на двигательную систему для нейропсихологического функционирования остается неясным по нескольким причинам. 

Во-первых, воздействие нейролептиков на нейропсихологическое функционирование, по-видимому, незначительно. Нарушение координации или скорости тонких мышечных движений может возникать в сочетании с антихолинергичеким воздействием на память (в любом случае — как непосредственное действие нейролептиков или как результат назначения препаратов-корректоров, таких как бензотропин). Однако в целом нейролептики, вероятно, оказывают скорее едва заметное влияние, которое имеет как благоприятные, так и вредные последствия для здоровья (Spohn & Strauss, 1989; Goldberg et al., 1991). Недостаточность функционирования больного выявляется до назначения лекарственных средств (Andreasen et al., 1992; Goldman, 1998), а вот данных, указывающих на связь между длительным применением препаратов с нарушением нейропсихологического функционирования не так уж много (Goldman, 1998). Любая функциональная недостаточность, возникшая вследствие действия нейролептиков, бледнеет при сравнении со стойкими нарушениями, присущими самой болезни (Goldberg et al., 1991; Saykin et al., 1994; Goldman, 1998).

Во-вторых, связь между лечением нейролептиками, поздней дискинезией и нарушением нейропсихологического функционирования остается предметом споров. Нередко вызывает сомнение аргумент в пользу того, что поздняя дискинезия развивается вследствие гиперсенситивности D2-рецепторов, обусловленной продолжительной блокадой постсинаптических волокон в хвостатом ядре и подушке (Cohen & Cohen, 1993), а также убежденность в том, что нейропсихологические нарушения, коррелирующие с поздней дискинезией, также обусловлены приемом нейролептиков. Нейропсихологические нарушения предшествуют и, вероятно, являются факторами риска развития поздней дискинезии (Struve & Willner, 1983; Goldman, 1998), а это свидетельствует о том, что она может возникать у индивидов с биологической уязвимостью нервной системы (Goldman, 1998). Следовательно, хотя воздействие нейролептиков может быть недостаточной причиной поздней дискинезии, нередко оно может стать обязательной причиной там, где к тому же существует предрасположенность к развитию синдрома (Struve & Willner, 1983). Если так, то в какой-то мере нейропсихологические нарушения можно приписать ее появлению. Тем не менее было доказано, что преимущества новых антипсихотиков (по сравнению с нейролептиками) в их влиянии на нейрокогнитивную сферу, а именно менее отрицательное воздействие на нервную систему, по-видимому, незначительны.

НОВЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА И НЕГАТИВНАЯ СИМПТОМАТИКА

Поскольку нейропсихологические нарушения в большей степени коррелируют с негативными, а не позитивными симптомами (Breier et al., 1991; Goldberg et al., 1991; Perlick et al., 1992; Hawkins et al., 1997; Goldman, 1998), редуцирование негативных симптомов даст надежду на сопутствующее улучшение нейропсихологической деятельности.
Новые антипсихотические препараты действительно редуцируют негативную симптоматику (Gelders, 1989; Meco et al., 1989; Chouinard et al., 1993; Kane & Freeman, 1994; Marder & Meibach, 1994; Schooler, 1994; Borison, 1995; Huttunen, 1995). Однако остается предметом горячих споров вопрос, отражают ли эти положительные сдвиги улучшение патогенетических процессов, лежащих в основе негативных симптомов. Большинство данных получено в исследованиях, в которых атипичный препарат сравнивался с плацебо или с галоперидолом. Ослабление негативных симптомов (по сравнению с клинической картиной, наблюдающейся после приема плацебо) может быть вторичным, т. е. происходить вследствие редуцирования проявлений психоза в лечебной группе (например, ослабление паранойи приводит к тому, что пациент становится более общительным), а не в результате устранения ведущего дефекта. В исследованиях, в которых атипичный препарат сравнивается с галоперидолом, преимущество первого может дополнительно проявляться в уменьшении выраженности экстрапирамидных симптомов (замедление психомоторных функций, невыразительность мимики и т. п.), которое приводит к кажущемуся ослаблению негативных симптомов. Тщательное разграничение между первичными негативными симптомами (отражающими патофизиологические процессы, которые не зависят от процессов, ответственных за позитивные симптомы) и вторичными (производными позитивных симптомов) становится важнейшим в решении этого трудного вопроса.

Хотя консенсус в отношении подходов к этой проблеме может быть достигнут (например, Carpenter et al., 1991; Crow, 1991; Mukherjee et al., 1991), с такими признаками, как бедность речи и эмоциональная недоступность, считающимися первичными негативными симптомами (дефектное состояние), трудно разграничить первичные и вторичные негативные симптомы. Например, Kane (1996) утверждает, что первичные признаки и те, которые обусловлены паркинсонизмом, вызванным лекарственным препаратом, являются «поистине смешанными». Кроме того, он отмечает, что выявление экстрапирамидных симптомов у пациентов, никогда не принимавших нейролептики, указывает на то, что дихотомия «первичные–вторичные» скорее вводит в заблуждение. Carpenter и его коллеги считают, что необходимо провести лонгитудинальные исследования для оценки негативных симптомов, поскольку признаки ведущего дефекта имеют устойчивый характер во времени (Carpenter et al., 1988; Kirkpatrick et al., 1989).
Получены ли доказательства того, что действие атипичных или новых антипсихотических препаратов непосредственно направлено на первичные негативные симптомы, составляющие дефект? Некоторые авторы обзоров приходят к заключению, что их недостаточно для клозапина. Они утверждают, что любое влияние на негативные симптомы отражает более высокую эффективность действия на продуктивные симптомы, в сочетании с менее выраженными экстрапирамидными побочными эффектами, у резистентных к нейролептикам пациентов (Tandon et al., 1993; Carpenter et al., 1995; Jibson & Tandon, 1996).

Обычно в североамериканских испытаниях клозапин назначают больным с явлениями терапевтической резистентности, что оставляет большее пространство для улучшения продуктивных симптомов и вытекающей из этого пользы при вторичных негативных симптомах. Tandon и его коллеги (1993) также указывают на наличие корреляции между ослаблением продуктивных и негативных симптомов (при этом полагая, что редуцирование негативной симптоматики не происходит независимо от редуцирования продуктивной). Однако они признают, что ответственными за это могут быть не связанные между собой механизмы, которые действуют одновременно.

В противоположность этому, Moller и его коллеги (1995) с помощью путевого анализа (path analysis) наглядно продемонстрировали, что ослабление негативной симптоматики у пациентов, участвовавших в обширных испытаниях рисперидона, не объясняется полностью ослаблением продуктивных или экстрапирамидных симптомов. Miller и его коллеги (1994) также сообщают о том, что при приеме клозапина ослабление эмоционального уплощения, ангедонии/необщительности, безволия/апатии и алогии коррелировало с уменьшением проявлений дезорганизации в поведении, что позволяет предположить вторичность достигаемого эффекта. Результаты проверки временнoїй последовательности (чтобы увидеть, что чему предшествовало) и регрессионный анализ указывали на то, что эти изменения, напротив, происходили параллельно, независимо друг от друга. Авторы, не обнаружив никаких корреляций между продуктивными и негативными симптомами либо между ослаблением экстрапирамидных симптомов или депрессии и ослаблением негативных симптомов, пришли к выводу, что частично действие клозапина на негативные симптомы опосредуется через прямое влияние на лежащие в их основе первичные патофизиологические механизмы. 

Эти спорные вопросы далеки от решения (см., например, дискуссию относительно клозапина между Meltzer, 1995a и Carpenter и его коллегами, 1996 с комментариями Kane, 1996), и создается впечатление, что для выхода из тупика требуется проведение контролируемых испытаний с включением пациентов с преимущественно негативной симптоматикой (Kane, 1996). Между тем мы можем задаться вопросом, каковы механизмы непосредственного действия лекарственных препаратов на негативные симптомы.
Определенные теоретические механизмы редко освещаются, за исключением общего предположения, что каким-то образом задействован мощный антагонизм новых веществ к 5-НТ2-рецепторам в сочетании со слабой блокадой D2-рецепторов (например, Megens et al., 1994). Действие 5-НТ2-антагонистов, проявляющееся в повышении настроения, может усиливать мотивационное поведение даже в большей степени, чем при обратимой дисфории, возникающей при состояниях зависимости от психоактивных веществ. Активация 5-НТ2 антагонистами проекций дофаминергических проводящих путей в префронтальных зонах коры в какой-то степени напоминает действие, оказываемое амфетаминами (Svensson et al., 1995). Pickar и его коллеги (1990) заметили, что негативные симптомы лучше поддаются лечению в том случае, если дофаминовые агонисты (DA) назначают одновременно с нейролептиками. В этой и подобных моделях шизофрения отражает как сниженную, так и повышенную активность дофаминергической системы с ее чрезмерной активностью в некоторых системах, вызывающей продуктивные симптомы, и недостаточностью в каком-то другом месте, которая лежит в основе негативных симптомов.

Данные, полученные в экспериментах на животных, также наводят на размышления. Рисперидон улучшает социальное взаимодействие у крыс (подобно клозапину, но отличается от галоперидола; Megens et al., 1994), а оланзапин проявляет анксиолитические свойства (Moore et al., 1992). Связи между социальной тревогой, обусловленной некоторыми способами поведения, и негативными симптомами (Penn et al., 1994) свидетельствуют о том, что хроническая тревога имеет отношение к наблюдающейся при шизофрении недоступности; если это верно, то анксиолитические свойства этих лекарственных препаратов могли бы способствовать улучшению социального взаимодействия пациентов. Клозапин является мощным блокатором связывания DA-рецепторов лимбической системы (Pickar et al., 1990), а механизм действия обоих препаратов — клозапина и оланзапина — свидетельствует о том, что они смягчают ослабленное предымпульсное торможение рефлекса испуга, которое наблюдается у многих больных шизофренией (Tollefson, 1996). 

Клозапин, в отличие от галоперидола, может корректировать нарушения адаптационного ослабления интенсивности вызванных слуховых потенциалов Р50 (Naga-mo-to et al., 1996). Эти нарушения, при которых у пациента отсутствует нормальное торможение на вторую пару стимулов, могут отражать дисфункцию системы гиппокампа и возникать у большинства больных шизофренией (Freedman et al., 1997). Вызывает интерес то, что уменьшение выраженности этого нарушения, возможно, оказывает благоприятное клиническое действие на социальное поведение (путем нормализации отклонений в лимбической системе), хотя этот факт еще не подтвержден. Есть более веские основания считать, что познавательная деятельность улучшается вследствие коррекции нарушений в условно-рефлекторной деятельности. Нарушения адаптационного ослабления интенсивности вызванных слуховых Р50 потенциалов коррелируют с нарушением исполнения (по оценкам) заданий на устойчивость внимания и распознавание слов; возможно, это отражает повреждения в нервных механизмах, которые фильтруют входящие сенсорные сигналы в высшие центры головного мозга (Freedman et al., 1997); так развивается отвлекаемость внимания.

Более принципиально то, что остается неясным, насколько синхронно реагируют негативные симптомы и когнитивные функции. После лечения нейролептиками острых состояний наряду с отдельными негативными симптомами ослабевают некоторые нарушения внимания (Spohn & Strauss, 1989). Тенденция нарушений познавательных функций и негативных симптомов коррелировать и сохраняться после острых состояний свидетельствует об общей нейропатологической основе; поэтому и существует связь и тех и других с ранним началом заболевания, отклонениями в следящем движении глаз со структурными нарушениями головного мозга и патологическими изменениями обмена в префронтальных отделах (Kirckpatrick et al., 1989; Alaghband-Rad et al., 1997; Goldman, 1998). Связь с анатомическими отклонениями в нервной системе свидетельствует о том, что достичь улучшения в этих явлениях весьма трудно. Другие связи, например с недостаточным объемом лобных долей (гипофронтальность), позволяют надеяться на фармакологическую «настройку» систем, вовлеченных в формирование мотивации и побуждений, а также в организацию поведения. Это поддерживается и патологоанатомическими данными об отклонениях 5-НТ, DA и глутамата, которые имеют отношение к состоянию когнитивных функций перед смертью (Tollefson, 1996).

По-видимому, есть основания предположить такую общую причинную связь, что польза в одном будет сопровождаться пользой и в другом, тем не менее следует отметить, что как негативные симптомы, так и нарушения когнитивных функций в комплексе описаны недостаточно. Маловероятно, что они улучшаются одновременно; возможно, социальная мотивация может повышаться без значительного улучшения когнитивных функций, что ограничивает влияние этих положительных результатов, например, на трудовую деятельность. Все это пока лишь эмпирические вопросы, на которые самый лучший ответ можно получить, одновременно оценив симптомы, когнитивные функции и адаптивное функционирование в целом, что позволит обосновать достоверность результатов лечения.

ДАННЫЕ О РЕЗУЛЬТАТАХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Данных о действии на нейропсихологическую деятельность новых антипсихотических препаратов, кроме клозапина, крайне мало. Они варьировались от отсутствия различий в результатах лечения нейролептиками (Classen & Laux, 1988), несмотря на клиническое улучшение (Goldberg et al., 1993), до улучшения когнитивных функций (Hagger et al., 1993; Meltzer, 1994, 1995b; Lee et al., 1994; Mortimer et al., 1995). Сообщалось также об отрицательных результатах, особенно относительно некоторых характеристик памяти (Goldberg et al., 1993; Hoff, et al., 1993; Carter et al., 1994). Здоровые индивиды, принимавшие клозапин с экспериментальной целью, плохо выполняли нейропсихологические тесты, а на ЭЭГ возникали изменения, аналогичные тем, которые наблюдались у принимавших антихолинергический антидепрессант (Saletu et al., 1987).
Данные обзора Goldberg и Weinberger (1994), а также результаты исследования Hoff и его коллег (1996) указывают на то, что, хотя клозапин может улучшать качество выполнения заданий, требующих готовности и быстрой реакции (функции, иногда приписываемые базальным ганглиям), он нарушает рабочую память. Однако Gallhofer и его коллеги (1996) сообщают о том, что после приема этого препарата пациенты лучше выполняют тест «лабиринт»; положительный результат, по-видимому, отражает улучшение рабочей памяти, приписываемой деятельности лобных долей. Кроме того, Goldberg и Weinberger пришли к заключению, что клозапин нарушает зрительную память. Однако они признавали, что остается без ответа вопрос о том, почему не страдает также и вербальная память; кроме того, отмечается несопоставимость тестов, по которым получены положительные результаты. Поэтому придется полностью выяснить и объяснить точный характер воздействия клозапина на познавательную деятельность. 
Существуют дополнительные причины, по которым невозможно экстраполировать данные о клозапине на новые лекарственные препараты. Клозапин не является прототипом всех новых антипсихотических средств. Он в 20–50 раз мощнее блокирует мускариновые, чем D2-рецепторы (Seeman, 1990), что делает его в гораздо большей степени антихолинергическим препаратом, чем многие другие новые антипсихотические вещества. Возможность обобщения данных о клозапине может также ограничиваться, поскольку для лечения этим препаратом обычно отбирают терапевтически резистентных пациентов, тогда как другие новые антипсихотические препараты будут назначаться в более широких, хорошо поддающихся лечению выборках. 

Появляются данные о других лекарственных веществах. Daniel (1994) сообщил о том, что рисперидон (родственный клозапину) улучшал зрительную память и показатели Висконсинского теста сортировки карточек, тогда как клозапин улучшал время реакции. Gallhofer и его коллеги (1996) не обнаружили достоверных различий между результатами выполнения теста «лабиринт» у пациентов, получавших рисперидон, и у тех, кто получал клозапин, хотя в обеих группах состояние было лучше, чем у нелеченных или получавших нейролептики. В других сообщениях о вызванном рисперидоном улучшении отмечается его воздействие на вербальную рабочую память, сохраняющееся и после учета одновременного приема бензотропина, изменений симптомов (Green et al., 1997), улучшения памяти (Stip & Lussier, 1997), а также улучшения показателей Висконсинского теста сортировки карточек. Эти показатели коррелировали с ослаблением негативных симптомов (Rossi et al., 1997). Stip и его коллеги (1996) сообщали о значительном улучшении когнитивных функций у пациента, которого лечили кветиапином (quetiаpine), а Meyer-Lindenberg и его коллеги (1997) — об улучшении выполнения теста «лабиринт» после лечения зотепином (zotepine), которое было более выраженным, чем у получавших клозапин. Иногда эти данные получены в слабых в методологическом плане исследованиях (например, отсутствие контрольной группы) или зависят от детального анализа подгрупп более крупных наборов данных, вызывая сомнения в отношении адаптивного значения результатов. Однако есть надежда, что самое скромное улучшение когнитивных функций приведет к значительному улучшению функционирования, даже опосредованному через повышение критического отношения к своему состоянию, соблюдение терапевтического режима и повышение способности получать пользу от реабилитационных тренингов.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Больные шизофренией функционируют ниже своего социального и профессионального потенциала из-за недостаточности нейрокогнитивных функций (Meltzer et al., 1994; Meltzer, 1995a), поэтому значительную пользу для качества жизни многих пациентов могут принести будущие лекарственные вещества, которые улучшат исходы заболевания. Несмотря на остроту проблемы и обширную современную литературу, посвященную этим лекарственным препаратам, многое предстоит изучить главным образом потому, что результаты их воздействия на когнитивные функции по количеству исследований эффективности остаются, образно говоря, бедной сестрой клинических симптомов.
Для оптимизма в отношении потенциала новых лекарственных веществ устранять нарушения адаптивного функционирования есть причины. В частности, вполне вероятно, что новые соединения будут давать меньше отрицательных последствий, чем типичные нейролептики, повышая эффективность благодаря лучшему соблюдению терапевтического режима. Следует уменьшать выраженность нарушений, вызываемых действием нейролептиков на двигательную систему, которые могут обострять склонность отгораживаться от обычной жизни. Кроме того, можно в значительной степени избежать осложнений, вызываемых приемом дополнительного антихолинергического препарата. Серотониновые свойства новых лекарственных препаратов могут усиливать мотивацию и общительность, ослаблять негативные симптомы, что может сопровождаться улучшением нейропсихологической деятельности.
Несмотря на некоторые сообщения о положительных результатах, основания думать, что новые антипсихотические препараты будут оказывать непосредственное и сильное влияние на нервную и познавательную деятельность, остаются в основном неубедительными, поскольку доказано, что со временем теории обоснования шизофрении или механизмов действия лекарственных препаратов оказываются либо чрезмерно упрощенными, либо просто неверными. Новые антипсихотические препараты вытесняют типичные нейролептики как средства выбора, и это обязывает нас изучать их действие на нейропсихологическую деятельность: без интенсивных исследований мы не узнаем, что они собой представляют. Доказательства полезного действия препаратов на познавательные функции должны сопровождаться изучением его значимости для повседневной деятельности пациентов (т. е. критическое отношение к недугу, качество жизни, данные о социальной и профессиональной деятельности, семейная жизнь). Это важные вопросы, поскольку любые различия в профилях реакций, возникающих на лекарственные препараты, могли бы влиять как на практику их назначения, так и на их будущую разработку и совершенствование.

ЛИТЕРАТУРА

Alaghband-Rad, J., Hamburger, S. D., Giedd, J. N., Frazier, J. A. & Rapoport, J. L. (1997). Childhood-onset schizophrenia: biological markers in relation to clinical characteristics. American Journal of Psychiatry 154, 64–68. 
Andreasen, N. C., Rezai, K., Alliger, R., Swayze, V. W., Flaum, M., Kirchner, P., Cohen, G. & O’Leary, D. S. (1992). Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and in patients with chronic schizophrenia. Archives of General Psychiatry 49, 943–958. 
Borison, R. L. (1995). Clinical efficacy of serotonin-dopamine antagonists relative to classic neuroleptics. Journal of Clinical Psychopharmacology 15 (suppl. 1), 24s–29s. 
Breier, A., Schreiber, J. L., Dyer, J. & Pickar, D. (1991). National Institute of Mental Health: longitudinal study of chronicschizophrenia: prognosis and predictors of outcome. Archives of General Psychiatry 48, 239–246. 
Carpenter, W. T., Heinrichs, D. W. & Wagman, A. M. I. (1988). Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. American Journal of Psychiatry 145, 578–583. 
Carpenter, W. T., Buchanan, R. W. & Kirkpatrick, B. (1991). The concept of negative symptoms of schizophrenia. In Negative Schizophrenics Symptoms: Pathophysiology and Clinical Implications (ed. J. F. Greden and R. Tandon). pp. 3–20. American Psychiatric Press: Washington DC. 
Carpenter, W. T., Conley, R. R., Buchanan, R. W., Brier, A. & Tamminga, C. A. (1995). Patient response and resource management: another view of clozapine treatment of schizophrenia. American Journal of Psychiatry 152, 827–832. 
Carpenter, W. T., Conley, R. R., Buchanan, R. W., Brier, A. & Tamminga, C. A. (1996). Clozapine conflict. American Journal of Psychiatry 153, 1505–1507. 
Carter, J., Thrasher, S. & Thornicroft, G. (1994). Cognitive impairment and clozapine. British Journal of Psychiatry 164, 132–133. 
Chouinard, G., Jones, B., Remington, G., Bloom, D., Addington, D., MacEwan, G. W., Labelle, A. & Beauclair, L. (1993). A Canadian multicenter placebo controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. Journal of Clinical Psychophar-macology 13, 25–40. 
Classen, W. & Laux, G. (1988). Sensorimotor and cognitive performance of schizophrenic inpatients treated with haloperidol, flupenthixol, or clozapine. Pharmacopsychiatry 21, 295–297. 
Cohen, H. & Cohen, D. (1993). What may be gained from neuropsychological investigation of tardive dyskinesia? Brain and Cognition 23, 1–7. 
Crow, T. J. (1991). Current view of the type II syndrome: significance of age of onset, intellectual impairment, and structural changes in the brain. In Negative Schizophrenic Symptoms: Pathophysiology and Clinical Implications. (ed. J. F. Greden & R. Tandon), pp. 161–171. American Psychiatric Press: Washington, DC. 
Daniel, D. G. (1994). Comparison of risperidone and clozapine on clinical and cognitive functions in psychotic disorders (abstract). Biological Psychiatry 35, 667. 
Freedman, R., Coon, H., Myles-Worsley, M., Orr-Urtreger, A., Olincy, A., Davis, A., Polymeropoulos, M., Holik, J., Hopkins, J., Hoff, M., Rosenthal, J., Waldo, M. C., Reimherr, F., Wender, P., Yaw, J., Young, D. A., Breese, C. R., Adams, C., Patterson, D., Adler, L. G., Kruglyak, L., Leonard, S. & Byerley, W. (1997). Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. Proceedings of the National Academy of Scinces, USA 94, 587–592. 
Gallhoffer, B., Bauer, U., Lis, S., Krieger, S. & Gruppe, H. (1996). Cognitive dysfunction in schizophrenia: comparison of treatment with atypical antipsychotic agents and conventional neuroleptic drugs. European Neuropsychopharmacology 6 S2, 13–20. 
Gelders, Y. G. (1989). Thymosthenic agents, a novel approach to the treatment of schizophrenia. British Journal of Psychiatry 155 (suppl. 5), 33–36. 
Goldberg, T. E. & Weinberger, D. R. (1994). The effect of clozapine on neurocognition: an overview. Journal of Clinical Psychiatry 55 (suppl. B), 88–90. 
Goldberg, T. E., Gold, J. M. & Braff, D. L. (1991). Neuropsychological functioning and time-linked information processing in schizophrenia. In Review of Psychiatry (vol. 10) (ed. A. Tasman and S. M. Goldfinger), pp. 60–78. American Psychiatric Press: Washington, DC. 
Goldberg, T. E., Greenberg, R. D., Griffith, S. J., Gold, J. M., Kelinman, J. E., Pickar, D., Schulz, S. C. & Weinberger, D. R. (1993). The effect of clozapine on cognition and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. British Journal of Psychiatry 162, 43–48.
Goldman, R. S. (1998). Neuropsychological dycfunction and schizophrenia: implications for pharmacotherapy. Essential Psychopharmacology (in the press).
Green, M. F. (1996). What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? American Journal of Psychiatry 153, 321–330. 
Green, M. F., Marshall, B. D., Wirshing, W. C., Ames, D., Marder, S. R., McGurk, S., Kern, R. S. & Mintz, J. (1997). Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? American Journal of Psychiatry 154, 799–804.
Hagger, C., Buckley, P., Kenny, J. T., Friedman, L., Ubogy, D. & Meltzer, H. (1993). Improvement in cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment-refractory schizophrenic patients receiving clozapine. Biological Psychiatry 34, 702–712. 
Hawkins, K. A., Hoffman, R. E., Quinlan, D. M., Rakfeldt, J., Docherty, N. M. & Sledge, W. H. (1997). Cognition, negative symptoms, and diagnosis: a comparison of schizophrenic, bipolar, and control samples. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 9, 81–89.
Hoff, A. L., Weineke, M., DeVilliers, D., et al. (1993). Effects of clozapine on cognitive functioning. In New Research Program and Abstracts of the 146th Annual Meeting of the American Psychiatric Society, May 15, 1993; San Francisco, Calif. Abstract NR254: 124. 
Hoff, A. L., Faustmann, W. O., Weineke, M., Espinoza, S., Costa, M., Wolkowitz, O. & Csernansky, J. G. (1996). The effects of clozapine on symptom reduction, neurocognitive functioning, and clinical management in treatment-refractory state hospital schizophrenic patients. Neuropsycho-pharma-cology 15, 361–369. 
Huttunen, M. (1995). The evolution of the serotonin-dopamine, antagonist concept. Journal of Clinical Psychopharmacology 15, 4s–10s. 
Jibson, M. D. & Tandon, R. (1996). A summary of research findnings on the new antipsychotic drugs. Psychiatry Forum 16, i–vii. 
Kane, J. M. (1996). Commentary of the clozapine conflict. American Journal of Psychiatry 153, 1507–1508. 
Kane, J. M. & Freeman, H. L. (1994). Towards more effective antipsychotic treatment. British Journal of Psychiatry 165 (suppl. 25), 22–31. 
Kirkpatrick, B., Buchanan, R. W., McKenney, P. D., Alphs, L. D. & Carpenter, W. T. (1989). The schedule for the deficit syndrome: an instrument for research in schizophrenia. Psychiatry Research 30, 119–123. 
Lee, M. A., Thompson, P. A. & Meltzer, H. Y. (1994). Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry 55 (suppl. B), 82–90. 
Lieberman, J. A. (1996). New developments in antipsychotic drug treatment. Psychiatric Times March, 41–43. 
Lidsky, T. I., Labuszewski, T. & Levine, F. M. (1981). Are movement disorders the most serious side effects of maintenance therapy with antipsychotic drugs? Biological Psychiatry 16, 1189–1194. 
Mackay, A. V. P. (1980). Positive and negative symptoms schizophrenic symptoms and the role of dopamine. British Journal of Psychiatry 170, 379–386. 
Marder, S. R. & Meibach, R. C. (1994). Risperidone in the treatment of schizophrenia. American Journal of Psychistry 151, 825–835.
Meco, G., Bedini, L., Bonifati, V. & Sonsini, U. (1989). Risperidone in the treatment of chronic schizophrenia with tardive dyskinesia. Current Therapeutic Research 46, 876–883. 
Megens, A. A. H. P., Awouters, F. H. L., Schott, A., Meert, T. F., Dugovic, C., Niemegeers, C. J. E. & Leysen, J. E. (1994). Survey on the pharmacodynamics of the new antipsychotic risperidone. Psychopharmacology 114, 9–23. 
Meltzer, H. Y. (1992). Dimensions of outcome with clozapine. British Journal of Psychiatry 160, (suppl. 17), 46–53. 
Meltzer, H. Y. (1994). An overview of the mechanisms of action of clozapine. Journal of Clinical Psychiatry 55 (suppl. B), 47–52. 
Meltzer, H. Y. (1995a). Clozapine: is another view valid? American Journal of Psychiatry 152 (6), 821–825. 
Meltzer, H. Y. (1995 b). Multiple-outcome criteria in schizophrenia: an overview of outcome with clozapine. Treatment resistant schizophrenia in perspective: assessment and management. European Psychiatry 10 (suppl. 1), 19s–25s. 
Meltzer, H. Y., Lee, M. A. & Ranjan, R. (1994). Recent advances in the pharmacotherapy of schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinaviсa 90 (suppl. 384), 95–101. 
Meyer-Lindenberg, H., Gruppe, H., Bauer, U., Krieger, S. & Gallhofer, B. (1997). Improvement of cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine: results from a double-blind study. Pharmacopsychiatry 30, 35–42. 
Miller, D. D., Perry, P. J., Cadoret, R. J. & Andreasen, N.C. (1994). Clozapines’s effect on negative symptoms in treatment refractory schizophrenics. Comprehensive Psychiatry 35, 8–15. 
Moller, H. J., Muller, H., Borison, R. L., Schooler, N. R. & Chouinard, G. (1995). A path-analytical approach to dif-ferentiative between direct and indirect drug effects on nega-tive symptoms in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences 245, 45–49. 
Moore, N. A., Tye, N. C., Axton, M. S. & Risius, F. C. (1992). The behavioral pharmacology of Olanzapine, a novel ‘atypical’ antipsychotic agent. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 262, 545–551. 
Mortimer, A. M., Smith, A., Lock, M., Lekh, S. & Rooke-Ley, S. (1995). Clozapine and neuropsychological function: preli-minary report of a controlled study. Human Psychophar-macology Clinical and Experimental 10, 157–158. 
Mukherjee, S., Reddy, R. & Schnur, D. B. (1991). A develop-mental model of negative syndromes in schizophrenia. In Negative Schizophrenic Symptoms: Patho-physiology and Clinical Implications (ed. J. F. Greden and R. Tandon), pp. 173–185. American Psychiatric Press: Washington, DC. 
Nagamoto, H. T., Adler, L. E., Hea, R. A., Griffith, J. M., McCrae, K. A. & Freedman, R. (1996). Gating of Auditory P50 in schizophrenia: unique effects of clozapine. Biological Psychiatry 40, 181–188. 
Nuechterlein, K. H. & Subotnik, K. L. (1996). The role of neurocognitive deficits in understanding adaptive functioning in severe psychiatric illness: commentary on Hawkins and Cooper. Psychiatry 59, 389–392. 
Penn, D. L., Hope, D. A., Spaulding, W. & Kucera, J. (1994). Social anxiety in schizophrenia. Schizophrenia Research 11, 277–284. 
Perlick, D., Mattis, S., Stastny, P. & Silverstein, B. (1992). Negative symptoms are related to both frontal and nonfrontal neuropsychological measures in chronic schizophrenia. Archives of General Psychiatry 49, 245–246. 
Pickar, D., Litman, R. E., Konicki, P. E., Wolkowitz, O. M. & Brier, A. (1990). Neurochemical and neural mechanisms of positive and negative symptoms in schizophrenia. In Schizophrenia: Positive and Negative Symptoms and Syndro-mes (ed. N. C. Andreasen) pp. 124–151. Karger: Basel. 
Pogue-Geile, M. F. & Harrow, M. (1985). Negative symptoms in schizophrenia: their longitudinal course and prognostic significance. Schizophrenia Bulletin 11, 427–439. 
Richelson, E. (1996). Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds. Journal of Clinical Psychiatry 57 (suppl. 11), 4–11. 
Rossi, A., Mancini, F., Stratta, P., Mattei, P., Gismondi, R., Pozzi, F. & Casacchia, M. (1997). Risperidone, negative symptoms and cognitive deficit in schizophrenia: an open study. Acta Psychiatrica Scandinaviсa 95, 40–43. 
Saletu, B., Kufferle, J., Grunberger, J., Linzmayer, L., Foldes, P., Topitz, A. & Anderer, P. (1987). Comparative placebo-controlled pharmacodynamic studies with zotepine and clozapine utilizing pharmaco-EEG and psychometry. Pharmacopsychiatry 20, 12–27. 
Saykin, A. J., Shtasel, D. L., Gur, R. E., Kester, D. B., Mozley, L. H., Stafiniak, P. & Gur, R. C. (1994). Neuropsychological deficit in neuroleptic naive patients with first episode schizophrenia. Archives of General Psychiatry 51, 124–131. 
Schooler, N. R. (1994). Negative symptoms in schizophrenia: assessment of the effect of risperidone. Journal of Clinical Psychiatry 55 (suppl.), 22–28.
Seeman, P. (1990). Atypical neuroleptics: role of multiple recep-tors, endogenous dopamine, and receptor linkage. Acta Psychi-atrica Scandinaviсa 82 (suppl. 358), 14–20.
Spohn, H. E. & Strauss, M. E. (1989). Relation of neuroleptic and anticholinergic medication to cognitive function in schizo-phrenia. Journal of Abnormal Psychology 98, 367–380. 
Stip, E. & Lussier, I. (1996). The effects of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Canadian Journal of Psychiatry 41 (suppl. 2), S35–S40.
Stip, E., Lussier, I., Babai, M. & Fabian, J. L. (1996). Seroquel and cognitive improvement in patients with schizophrenia. Biological Psychiatry 40, 430–437. 
Struve, F. A. & Willner, A. E (1983). Cognitive dysfunction and tardive dyskinesia. British Journal of Psychiatry 143, 597–600. 
Svensson, T. H., Mathe, J. M., Andersson, B. M., Nomikos, G. G., Hildebrand, B. M. & Marcus, M. (1995). Mode of action of atypical neuroleptics in relation to the phencyclidine model of schizophrenia: role of 5-HT2 receptor and alpha1-adrenoreceptor antagonist. Journal of Clinical Psycho-pharma-cology 15 (suppl. 1), 11s–18s. 
Tandon, R., Goldman, R., DeQuardo, J. R., Goldman, M., Perez, M. & Jibson, M. (1993). Positive and negative symptoms covary during clozapine treatment in schizophrenia. Journal of Psychiatric Research 27, 341–347.
TOLLEFSON, G. D. (1996). COGNITIVE FUNCTION IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS. JOURNAL OF CLINICAL PSYCHIATRY 57 (SUPPL. 11), 31–39.