Вып. 15, год 2002

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ГЕРОНТОПСИХИАТРИЯ


British Journal of Psychiatry 2002; 180, 135–139

Новые лекарственные препараты для лечения болезни Альцгеймера и других видов деменции

Roger Bullock
Адрес для корреспонденции: Roger Bullock, MRCPsych, Department of Old Age Psycniatry and Kingshill Research Center, Avon and Wiltshire Mental Health Trust, Victoria Hospital, Swindon, SNI 4HZ, UK. Tel: +44 (0) 793 437501; Fax: +44 (0) 793 437521;
E-mail: roger.bullock@kingshill-research.org
New drugs for Alzheimer’s disease and other dementias
© 2002 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by permission

Предпосылки. Оказание помощи при болезни Альцгеймера предусматривает лечение препаратами симптоматического действия, рекомендованными Национальным институтом медицины. Сегодняшняя задача – модификация течения заболевания. 

Цели. Проанализировать лекарственные средства, которые используются и разрабатываются для лечения болезни Альцгеймера, включая их применение, клинические аспекты известных фактов, а также конкретные предлагаемые модели. 

Метод. Выполнен краткий, основанный на фактах обзор с использованием данных доступной литературы или информации от научных коллективов (при отсутствии публикаций). 

Результаты. Есть убедительные доказательства в пользу эффективности ингибиторов холинэстеразы и, по всей вероятности, витамина Е. Показана возможность применения эстрогенов и противовоспалительных препаратов, но для внедрения их в широкую практику нет достаточных оснований. 

Выводы. При болезни Альцгеймера применяется симптоматическое лечение. Эмпирические исследования и увеличивающийся объем знаний о биологии головного мозга способствуют созданию новых методов лечения. Специалисты в области психиатрии позднего возраста теперь должны изучать применение новых полезных методов оказания помощи.

Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера (Davies & Maloney, 1976) привела к разработке большого количества методов, которые применяются для усиления деятельности дефектных холинергических нейронов и повышения выработки нейротрансмиттера ацетилхолина. Наиболее стойкий терапевтический эффект выявлен при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ), которая расщепляет нейротрансмиттер в холинергическом синапсе. В настоящее время для лечения болезни Альцгеймера запатентованы три препарата: донепезил (donepezil), ривастигмин (rivastigmine) и галантамин (galantamine). Их применение расширило наши знания о болезни Альцгеймера, но, к сожалению, в Великобритании экономические причины препятствовали дальнейшей работе в этом направлении, хотя опыт применения донепезила и ривастигмина показал наличие стойкого эффекта после их применения (Cameron et al., 2000; Evans et al., 2000; Matthews et al., 2000). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы рассматривались как базовые соединения для создания более совершенных препаратов для воздействия на болезненный процесс (Bullock, 1998). Хотя они, несомненно, таковыми и являются, до сих пор в клинике не появилось ни одного лекарственного препарата другого класса, поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы в течение некоторого времени будут оставаться основными препаратами. Различные протоколы лечения с применением этих трех лекарственных средств (Harvey, 1999) сменялись в Великобритании в соответствии с рекомендациями Национального института лучших примеров клинической практики (National Institute for Clinical Excellence, 2001).

Практические проблемы применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Препараты, относящиеся к классу ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в основном все одинаково воздействуют на доступные оценке признаки деменции. Длительность эффекта иллюстрирует рис. 1, на котором отражены средние показатели когнитивного функционирования, полученные в ходе основных клинических испытаний трех зарегистрированных препаратов. Это воздействие является симптоматическим и длится около восьми месяцев, затем следует снижение показателей, которые в течение длительного времени остаются гораздо более высокими, чем в группе, получающей плацебо. Это подтверждает доклиническую холинергическую гипотезу (Davies & Maloney, 1976). Хотя полученные данные и впечатляют, это всего лишь симптоматическое лечение, предпринимаемое на завершающем этапе слож ного болезненного процесса (наподобие применения леводопы при болезни Паркинсона). Класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы продолжает ставить практические и научные проблемы, которые необходимо решать клиницистам. В это же время продолжают разрабатываться другие виды лечения.

Кто?

Во всех клинических испытаниях ингибиторов ацетилхолинэстеразы “эффект”, измеренный с использованием специальных шкал, обнаружен в среднем у 40% изученных пациентов (Corey-Bloom et al., 1998; Rogers et al., 1998; Raskind et al., 2000). Эти данные более благоприятные по сравнению с таковыми для большинства препаратов, предназначенных для лечения хронических заболеваний. Кроме того, все ингибиторы ацетилхолинэстеразы отличаются низкими показателями “числа больных, которых необходимо лечить” (определенным методом в течение определенного периода, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного) (Livingston & Katona, 2000). Как отмечается в опубликованных работах, донепезил имеет показатель “числа больных, которых необходимо лечить”, равный 4, ривастигмин — 7, галантамин — 3. Нередко вызывает сомнение высокий показатель плацебо-эффекта, однако он часто встречается в психиатрических исследованиях, где в значительной степени маскирует воздействия немедикаментозного характера. Выделены испытуемые, реагирующие и нереагирующие на лечение, но наши критерии могут быть слишком жесткими, и сущность “эффекта” требует дальнейших исследований и уточнения. В настоящее время не выявлено надежных предикторов реагирования (Schneider & Farlow, 1995). Было предложено использовать аллель APOE4 в качестве маркера недостаточного реагирования, но последующие исследования не подтвердили эту гипотезу.

При отсутствии надежных биологических маркеров болезни Альцгеймера оценка воздействия вмешательства на само заболевание требует, чтобы все пациенты лечились в течение достаточно продолжительного времени (возможно, до 6 месяцев). На практике это зависит от экономических факторов. Так, в Великобритании врачи предпочитают работать с пациентами, страдающими легкими или умеренно выраженными формами деменции. Пациенты, которых необходимо поместить в специализированные учреждения (с более поздними стадиями заболевания), не были охвачены такими видами помощи. Препараты назначались только живущим в семьях пациентам, которые могли принимать лекарства под наблюдением, как это предписано в методических рекомендациях Национального института лучших примеров клинической практики.

Как?

Существуют различные схемы назначения препаратов. Все они предусматривают постепенное увеличение дозы для того, чтобы побочные эффекты были минимальными (в особенности это касается нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта). Преимущество донепезила состоит в том, что его дозировка повышается только два раза, а ривастигмин и галантамин имеют более широкий спектр дозирования, что позволяет более точно подобрать дозу для конкретного пациента. Какой бы препарат ни был выбран, доза должна повышаться до максимально переносимой (в пределах, предусмотренных инструкцией), после чего следует проводить курс лечения в течение не менее трех месяцев, прежде чем делать заключение о неэффективности проводимого вмешательства. Строгое следование этим рекомендациям может приводить к тому, что поздно реагирующие пациенты не получат возможной пользы, но в рамках ограниченного бюджета это позволит оказать помощь большему количеству людей.

Если один из препаратов не оказывает воздействия или вызывает непереносимые побочные эффекты, необходимо использовать другой. Хотя три препарата принадлежат к одному и тому же классу, они все различаются. В литературе отсутствуют данные о переходе с одного лекарственного препарата на другой. Условием такого перехода является перерыв в приеме препаратов, в пять раз превышающий период полувыведения первого препарата перед началом лечения вторым (т. е. 60 часов для ривастигмина и 15 дней для галантамина). Достигнут консенсус в том, что перерыв длительностью три дня должен выдерживаться после лечения ривастигмином или галантамином, тогда как после приема донепезила — одна неделя. Это основано на клинической практике — данные о контролируемых испытаниях не публиковались.

 

Какой препарат?

Три препарата похожи друг на друга, однако имеют различные индивидуальные особенности (табл. 1). В отношении влияния этих различий на клинические эффекты выдвинуто несколько не подтвержденных, но интересных гипотез.

Таблица 1. Характеристика трех запатентованных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Формат gif, 18.7 Кб)

АХЭ — ацетилхолинэстераза; BPSD — поведенческие и психологические симптомы деменции; ЭКГ — электрокардиограмма; FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США).

Донепезил

Донепезил обладает очень высокой избирательностью в отношении ацетилхолинэстеразы. Считается, что эта избирательность снижает его побочное действие, но опубликованные клинические данные не показывают его лучшей переносимости. Парадоксально то, что уровень ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера снижается по мере прогрессирования заболевания (Arendt, 1992), что сочетается с подъемом уровня бутирилхолинэстеразы (BuChE), роль которой неизвестна, однако она входит в состав амилоидных бляшек и, по-видимому, продуцируется активированными глиальными клетками. Неизвестно, что означает угнетение бутирилхолинэстеразы, однако ривастигмин и галантамин снижают ее содержание, а донепезил — нет, значит, они могут действовать по-разному на поздних стадиях болезни, хотя доказательств в поддержку этого предположения в доступной литературе не обнаружено.

Ривастигмин

Ривастигмин преимущественно угнетает один из четырех подтипов ацетилхолинэстеразы, а именно G1, обнаруженный, в частности, в гипоталамусе и в коре головного мозга. Этот подтип участвует в развитии бляшек, но тоже не доказано, дает ли это какие-либо дополнительные преимущества препарату в клиническом плане.

Галантамин

Галантамин оказывает на пресинаптические никотиновые рецепторы действие, которое называется аллостерической модуляцией (аналогично физостигмину и кодеину). Это приводит к повышению содержания ацетилхолина в синапсе посредством прямого воздействия на его пресинаптическое высвобождение, но клиническое значение этого факта также неизвестно и необходимы научные доказательства его значимости и желательности. Может оказаться, что модуляция, а не агонизм защищает постсинаптические рецепторы от нарушений регуляции, что может привести к более длительному воздействию препарата, но для подтверждения этого факта необходимы дальнейшие исследования. Модуляция также улучшает внимание, что было продемонстрировано при болезни Альцгеймера в отношении галантамина, в отличие от донепезила или ривастигмина.

Когда?

Вышеупомянутые препараты запатентованы для лечения легких и средней тяжести проявлений болезни Альцгеймера. Пациенты в начальных стадиях болезни уже имеют выраженные функциональные нарушения и должны получать лечение даже при наличии минимальных проявлений симптоматики. Лечить пациентов с маловыраженной симптоматикой — значит получать менее выраженный эффект, и схемы лечения должны это отражать. Необходимо длительное наблюдение, чтобы показать любое стойкое воздействие, превышающее ожидаемое на основании данных клинических испытаний. Средняя тяжесть болезни предполагает наличие широкого спектра симптомов: в исследованиях снижение когнитивных функций до 10 баллов по Мини-шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) (Folstein et al., 1975), а согласно рекомендациям Национального института лучших примеров клинической практики — до 12 баллов. У пациентов, у которых показатели соответствуют нижней части этой шкалы, отмечается множество симптомов, и ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут оказаться полезными в связи с благоприятным воздействием как на симптомы поведенческих расстройств, так и на основное заболевание. Данные клинических испытаний метрифоната (metrifonate — еще один ингибитор ацетилхолинэстеразы, от которого отказались из-за побочных действий) продемонстрировали положительную динамику нейропсихиатрических симптомов болезни Альцгеймера — в особенности апатии, галлюцинаций и психомоторного возбуждения (Cummings et al., 1998). Этот эффект оказался более наглядным при деменции, ассоциированной с тельцами Леви, при лечении которой ривастигмином отмечено как улучшение показателей Мини-шкалы оценки психического статуса, так и смягчение нейропсихиатрической симптоматики (McKeith et al., 2000). Это означает, что деменцию необходимо лечить на любой стадии: вначале для того, чтобы замедлить развитие симптомов и поддерживать на достаточном уровне качество жизни, а при прогрессировании болезни — для достижения редукции симптоматики. В отношении тяжелых форм деменции нет опубликованных данных, однако дальнейший прием лекарственных препаратов после завершения клинических испытаний показывает, что эти препараты продолжают действовать и при увеличении холинергического дефицита.

Что?

Что известно о применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы при других формах деменции, а также о других видах холинергических препаратов. Клинические испытания ингибиторов ацетилхолинэстеразы проводятся при деменции сосудистого и смешанного генеза. Результаты пока не опубликованы, но, учитывая участие холинергической системы в патогенезе этих расстройств, можно надеяться на обнаружение положительных эффектов. Исследование применения ривастигмина при деменции, ассоциированной с тельцами Леви, дало положительные результаты (McKeith et al., 2000). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы изучаются как потенциальные лечебные средства при легком когнитивном расстройстве исходя из практических соображений: у 55% пациентов с такой патологией впоследствии развивается болезнь Альцгеймера, и вмешательство на этом этапе может в значительной степени влиять на тяжесть течения заболевания в целом. Исследования возможности лечения лобно-височной деменции с помощью антихолинергической терапии в настоящее время не проводятся.

Предпринимались попытки применить при болезни Альцгеймера агонисты мускариновых рецепторов, но у этих лекарственных средств узкое терапевтическое окно, при повышении дозировок побочные действия становятся непереносимыми. До настоящего времени ни одно клиническое испытание не показало существенного влияния этих веществ на когнитивные функции. Препараты, воздействующие на никотиновые рецепторы, также еще находятся на ранних стадиях разработки, обнаруживаются те же проблемы с переносимостью, но данные об эффективности более обнадеживающие.

Лекарственная терапия препаратами других классов

Научные исследования болезни Альцгеймера помогли понять некоторые патогенетические механизмы ее развития. Наблюдается воспалительный процесс, о чем свидетельствуют обнаруженные маркеры воспаления, например комплекс активации комплемента с показателями, аналогичными таковым при ишемической болезни сердца (McGeer & McGeer, 1998). Данные теоретических исследований вместе с материалами клинических наблюдений о том, что лица, страдающие ревматоидным артритом, реже заболевают болезнью Альцгеймера (Stewart et al., 1997), послужили основанием для применения противовоспалительных препаратов при этой форме деменции. Испытания преднизолона оказались безуспешными, а продолжающиеся исследования ингибиторов цикло-оксигеназы (в особенности Cox-2) на животных, а теперь в условиях клиники могут показать эффективность этих соединений. Эти лекарственные средства не лишены долговременных побочных эффектов, так что их широкое применение в настоящее время не рекомендуется.

Другое эмпирическое исследование показало, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию, реже страдают болезнью Альцгеймера (Robinson et al., 1994). Защитное действие эстрогена на нервную систему и ее сосудистую сеть в достаточной степени подтверждено исследователями (Birge, 1997), поэтому сейчас проводятся клинические испытания для проверки эффективности терапии эстрогенами (в частности, 17a-эстрадиолом). Предварительные результаты исследований не очень обнадеживают (Mulnard et al., 2000), так что и в этом случае — при отсутствии опубликованных данных о положительных результатах — гормональная терапия эстрогенами не может быть рекомендована для лечения болезни Альцгеймера. Однако создается впечатление, что этот метод все шире используется для профилактики болезни Альгеймера, особенно в США.

При некоторых хронических заболеваниях, в том числе болезни Альцгеймера, оказались полезными антиоксиданты, что было показано при изучении селегилина (selegiline) и витамина Е и их воздействия на развитие заболевания (Sano et al., 1997). При этом был продемонстрирован положительный эффект — замедление развития зависимости пациентов от окружающих и более поздние сроки помещения в специализированные учреждения. Однако эти данные нуждаются в проверке повторными исследованиями. Витамин Е является недорогим и относительно безопасным препаратом — при испытаниях применялись высокие дозы (2000 МЕ). Содержание пациентов в специализированных учреждениях дорогостоящее, так что экономия средств при использовании витамина Е может быть большой, однако строгих доказательств его эффективности нет. Многие клиники широко рекомендуют витамин Е пациентам, страдающим болезнью Альцгеймера, обычно в дозе около 1000 МЕ. Вероятно, этот метод лечения может также оказаться полезным при других формах деменции и при нейродегенеративных заболеваниях.

В Германии можно назначать ноотропные средства — наиболее известные из них экстракт гингко билоба (Gingko biloba extract), ницерголин (nicergoline) и пирацетам. Механизм действия этих препаратов точно неизвестен, но они оказались эффективными, что подтвердили данные некоторых строго контролируемых исследований. Все большее значение в патогенезе деменции придается глутаминовой кислоте с предполагаемым механизмом действия — блокадой N-метил-D-аспартата (N-methyl-D-aspartate (NMDA)). Мемантин (memantine), блокатор NMDA, оказался эффективным при тяжелых формах болезни Альцгеймера (например, Winblad & Poritis, 1999), в связи с чем подана заявка на получение официального разрешения использовать этот препарат для лечения деменции.

Деструкция нервных клеток является вторичной по отношению к активированию клеток глии, следовательно, стабилизация функций глиальных клеток может снизить заболеваемость болезнью Альцгеймера и другими видами деменции. Некоторые вещества, например пропентофиллин (propentofylline), предположительно обладают таким действием, главным образом in vitro, однако терапевтический эффект в условиях клиники пока не продемонстрирован. Такие вещества представляют собой предмет возможных научных исследований.

Кортикальная холинергическая система имеет диффузную структуру и расстояние до ее соматических клеток довольно большое. Таким образом, ее функционирование зависит от фактора роста нервов (nerve growth factor (NGF)), и снижение содержания NGF может иметь отношение к болезни Альцгеймера. Эксперименты с введением NGF через катетер в спинномозговую жидкость продемонстрировали некоторое улучшение, но такое применение не практичное. Продолжаются попытки включить активные компоненты NGF в состав препарата для перорального применения, который бы проникал через гематоэнцефалический барьер; тем временем производное ксантина (летеприним калия — leteprinim potassium), который, по-видимому, повышает содержание NGF в тканях, в скором будущем будет проходить клинические испытания.

Возможности воздействия на бляшки и клубки?

Патологическая основа болезни Альцгеймера — образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Большинство исследований сосредоточено на каскадном повышении содержания амилоида, который образует бляшки, поэтому создаются различные лекарственные препараты для изменения метаболизма амилоида. Ближайшей целью клинических испытаний является изучение действия инъекций протеина Я-амилоида для того, чтобы “вакцинировать” человека и вызвать образование антител, которые могут удалить амилоид из нервной ткани. В опытах на мышах такая операция ослабляла симптомы смоделированной у животных на генетическом уровне болезни Альцгеймера (Schenk et al., 1999) и предупреждала образование бляшек у мышей более раннего возраста. Этот метод в настоящее время испытывается на людях (как в Великобритании, так и в США) и представляет собой первую реальную попытку модификации болезни.

Другим классическим патологическим процессом служит образование клубков, состоящих из измененного тау-протеина. Тау-патология известна при других нейродегенеративных заболеваниях и является важной областью научных исследований, касающихся лечения других ослабоумливающих процессов, таких как лобно-височная деменция и прогрессирующий надъядерный паралич. Повышенное содержание фосфора, которое отмечается при болезни Альцгеймера, тоже может быть целью терапевтических вмешательств, и хотя существует несколько экспериментальных моделей таких вмешательств, ни одно лекарственное средство до сих пор не проходило клинических испытаний.

Таблица 2. Имеющиеся и потенциально возможные средства для лечения деменции

ИАХЭ — ингибиторы ацетилхолинэстеразы; ФРН — фактор роста нервов; НСПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.

Проблемы будущего

Фундаментальные исследования постепенно расшифровывают некоторые звенья патогенеза деменции (особенно при болезни Альцгеймера) с тем, чтобы создать теоретические возможности для разработки новых методов лечения. Этот процесс начался с ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а сейчас находится на стадии модификации метаболизма амилоида. Впервые существует выбор лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, и скоро такие возможности появятся и для других форм деменции. Они могут быть простыми, например применение витамина Е, и комбинированными с целью добиться максимального эффекта (табл. 2). Несмотря на то, что эти методы лечения все еще преимущественно симптоматические, они приносят облегчение пациентам и повышают знания клиницистов об этой патологии. Это перемещает психиатрию позднего возраста от ее корней в социальной психиатрии в ту область, где важную роль играет психофармакология. Сегодняшняя проблема — научить, как более эффективно использовать эти методы лечения. Это значит, что каждый специалист, который применяет такое лечение, может участвовать в обсуждении проблемы, а перспективы развития психофармакологии на последующие 10 лет делают ее одной из наиболее интересных и динамичных сфер медицины, в которых стоит работать.

Выражение признательности

Автор благодарит коллег, которые сегодня используют эти препараты, за их участие в различных обсуждениях с целью заполнить имевшиеся в этом обзоре пробелы и усилить разделы, в которых доказательств было недостаточно.

Клиническое значение

· Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы — важнейший вклад в методику лечения болезни Альцгеймера, что подтверждено Национальным институтом лучших примеров клинической практики.

· Знание психофармакологии болезни Альцгеймера сегодня является важным дополнением к умениям и навыкам специалистов, занимающихся психиатрией позднего возраста, и обязательным требованием на пути к профессиональному совершенствованию.

· Система оказания помощи должна стремиться к диагностике ранних, умеренно выраженных проявлений деменции, а не применять вмешательства на стадиях значительно выраженной и тяжелой деменции.

Ограничения

· Средства на эти новые лекарственные препараты получить трудно, особенно в регионах, где потребности в основных видах обслуживания не удовлетворяются и требуют первоочередного внимания.

· Эти методы лечения являются только симптоматическими — сегодня необходимы лекарственные средства, которые изменяют течение болезни.

· Ни один метод лечения, применяемый изолированно, не решит проблему болезни Альцгеймера. Нам необходимо узнать, как лучше использовать ингибиторы холинэстеразы, а затем как комбинировать их с новыми препаратами по мере их создания. Это произойдет несколько раньше, чем эти методы лечения станут применяться на уровне первичного звена медицинской помощи.

ЛИТЕРАТУРА

Arendt.T. (1992) Changes in acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in Alzheimer’s disease resemble embryonic development; a study of molecular forms. Neurochemistry International, 21, 381–396.

Birge, S. J. (1997) The role of oestrogen in the treatment of Alzheimer’s disease. Neurology, 48 (suppl. 5). 36–40.

Bullock, R. (1998) Drug treatment for early Alzheimer’s disease. Advances in Psychiatric Treatment, 4, 126–134.

Cameron, I., Curran, S., Newton, P., et al (2000) Use of donepezil for the treatment of mild — moderate Alzheimer’s disease: an audit of the assessment and treatment of patients in routine clinical practice. International journal of Geriatric Psychiatry, IS. 887–891.

Corey-Bloom, J., Anand, R., Veach, J., for the ENA 713 E3S2 study group (1998) A randomised trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. International Journal of Geriatric Psychopharmacology, I. 55–65.

Cummings, J. L., Cynu, P. A., Bieber, F., et al (1998) Metrifonate treatment of the cognitive deficits of Alzheimer’s Disease. Metrifonate study group. Neurology, 50, 1214–1221.

Davies, P. & Maloney, A. J. F. (1976) Selective loss of central cholinergic neurones in Alzheimer’s disease. Lancet, ii, 1403.

Evans, M., Ellis, A., Watson, D., et al (2000) Sustained cognitive improvement following treatment of Alzheimer’s disease with donepezil. International Journal of Geriatric Psychiatry, I5, 50–53.

Folstein, M. F., Folstein, S. E. & McHugh, P. R. (I975) “Mini-Mental State”: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12, 189–198.

Harvey, R. J. (1999) A review and commentary on a sample of 15 UK guidelines for the drug treatment of Alzheimer’s disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 14, 249–256.

Livingston, G. & Katona.C. (2000) How useful are cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer’s disease? A number needed to treat analysis. International Journal of Geriatric Psychiatry, I5, 203–207.

Matthews, H. P., Korfoey, J., Wilkinson, D. G., et al (2000) Donepezil in Alzheimer’s disease: eighteen-month results from Southampton Memory Clinic. International Journal of Geriatric Psychiatry, I5, 713–720.

McGeer, P. L. & McGeer, E. G. (I99S) Mechanisms of cell death in Alzheimer’s disease - immunopathology. Journal of Neumnol Transmission, M (suppl.), 159–166.

McKeith, I., Grace, J., Walker, Z., et al (2000) Rivastigmine in the treatment of dementia with Lewy bodies: preliminary findings from an open trial. International Journal of Geriatric Psychiatry, I5, 387–392.

Mulnard, R. A., Cotman, C.W., Kawas, C., et al (2000) Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease. JAMA. 283, 1007–1015.

National Institute for Clinical Excellence (2001) Guidance on the Use of Donepezil, Rivastigmine and Galantamine for the Treatment of Alzheimer’s Disease. London: NICE.

Raskind, M. A., Peskind, E. R., Weisel, T., et al (2000) Galantamine in AD: a 6-month randomized placebo controlled trial with a 6-month extension. Neurology, 54, 2261–2268.

Robinson, D., Friedman, L., Marcus, R., et al (1994) Estrogen replacement therapy and memory in older women. Journal of the American Geriatric Society, 42, 919–922.

Rogers, S. L., Farlow, M. R., Doody, R. S., et al (1998) A 24-week, double blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology, 50, 136–145.

Sano, M., Ernesto, C., Thomas, R. C., et al (1997) A controlled trial of selegiline. alpha tocopherol, or both, as treatment for Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 336, 1216–1222.

Schenk, D., Barber, R., Dunn.W., et al (1999) Immunisation with ft-amyloid attenuates Alzheimer disease like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 400, 173–177.

Schneider, L. Srft Farlow, M. R. (1995) Predicting response to cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: possible approaches. CNS Drugs, 4, 114–124.

Stewart, W. R, Kawas, C., Corrida, M., et al (1997) Risk of Alzheimer’s disease and duration of NSAID use. Neurology, 48, 626–632.

Winblad, B. & Poritis, N. (1999) Memantine in severe dementia: results of the M-BEST Study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). International Journal of Geriatric Psychiatry, 14, 135–146.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2002. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.