НАРКОЛОГИЯ

American Journal of Psychiatry 2001; 158:8, 1184–1190

Расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, у пациентов
с посттравматическим стрессовым расстройством: обзор литературы

Leslie K. Jacobsen, M.D.; Steven M. Southwick, M.D.; Thomas R. Kosten, M. D.
Адрес для корреспонденции: Dr. Jacobsen, Department of Psychiatry (116A), VA Connecticut Healthcare System, Yale University–West Haven Campus, 950 Campbell Ave., West Haven, CT 06516. E-mail: leslie.jacobsen@yale.edu
Substance Use Disorders in Patients With Posttraumatic Stress Disorder: A Review of the Literature
© 2001 The American Psychiatric Assoсiation.
Printed by permission

Цель. Расстройства, вызванные употреблением алкоголя и других психоактивных веществ, чрезвычайно распространены среди пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. В статье проведен обзор исследований, в которых изучались эпидемиология, клиническая феноменология и патогенез сопутствующих друг другу расстройств, вызванных употреблением алкоголя и других психоактивных веществ, а также посттравматического стрессового расстройства. 

Метод. Поиск исследований проводился с помощью компьютера и вручную. В обзоре исследований патофизиологии посттравматического стрессового расстройства и расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, основное внимание уделялось исследованиям, в которых изучались гипоталамо-гипофизарно-адреналовая и норадренергическая системы. 

Результаты. Высокие показатели коморбидности свидетельствуют о том, что посттравматическое стрессовое расстройство и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, функционально связаны друг с другом. Большинство опубликованных данных подтверждают механизмы развития злоупотребления психоактивными веществами или симптома зависимости после возникновения посттравматического стрессового расстройства. Вначале психоактивные вещества употребляют для того, чтобы видоизменить симптомы посттравматического стрессового расстройства. После развития синдрома зависимости физиологическое возбуждение, возникающее в результате отмены психоактивных веществ, может обострять симптомы посттравматического стрессового расстройства, тем самым провоцируя развитие рецидива их употребления. Результаты экспериментального исследования позволили предположить, что при посттравматическом стрессовом расстройстве система кортикотропин-рилизинг-гормона и норадренергическая система могут взаимодействовать таким образом, что реакция на стресс постепенно усиливается. Пациенты могут употреблять седативные препараты, снотворные или алкоголь, стремясь оборвать это нарастающее усиление реакции. 

Выводы. Во время проведения детоксикации у пациентов с сопутствующими друг другу расстройствами, вызванными употреблением алкоголя и других психоактивных веществ, и с посттравматическим стрессовым расстройством следует стремиться к стойкому устранению симптомов отмены и возбуждения, связанного с посттравматическим стрессовым расстройством. Для разработки эффективных методов лечения такой тяжелой симптоматики целесообразно включать пациентов с этими сопутствующими расстройствами в нейробиологические исследования и в клинические испытания.

Расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, особенно злоупотребление депрессантами центральной нервной системы и зависимость от них, довольно часто возникают у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. В статье проводился обзор клинических, эпидемиологических и нейробиологических исследований, имеющих отношение к проблеме сопутствующих друг другу расстройств, вызванных употреблением алкоголя и других психоактивных веществ, и посттравматического стрессового расстройства, а также обсуждается клиническое значение этих данных.

Посттравматическое стрессовое расстройство развивается у некоторых людей после тяжелого психотравмирующего события. В DSM–IV критерии диагностики этого расстройства делятся на три кластера: 1) повторяющееся переживание симптомов, включая навязчивые воспоминания о перенесенной психологической травме, которые инициируются под воздействием условных знаков, символизирующих психотравму; 2) симптомы избегающего поведения, к которым относятся ограниченное участие в различных видах деятельности и избегание мыслей, людей, мест и воспоминаний, связанных с перенесенной психотравмой; 3) симптомы возбуждения, к которым относятся затрудненное засыпание, раздражительность, трудности в сосредоточении внимания, повышенная настороженность, чрезмерно выраженный рефлекс испуга.

Хотя симптомы интоксикации и отмены варьируются в зависимости от психоактивного вещества, которым злоупотребляют, все расстройства, вызванные употреблением этих веществ, имеют основные общие признаки. К ним относятся: дезадаптивный характер употребления психоактивных веществ, который делает их потребителей неспособными выполнять работу, школьные или домашние обязанности; правовые проблемы; нарушение межличностных отношений. В дальнейшем синдром зависимости включает развитие толерантности, симптомы отмены после прекращения употребления, безуспешные попытки контролировать употребление, непрерывное употребление несмотря на стойкие физические или психологические проблемы, вызванные этими веществами.

У лиц с посттравматическим стрессовым расстройством часто бывают сопутствующие психические расстройства. Исследования ветеранов боевых действий и гражданских лиц с посттравматическим стрессовым расстройством наглядно продемонстрировали, что у мужчин с этим расстройством чаще всего наблюдается сопутствующее злоупотребление алкоголем или алкогольная зависимость. Далее следуют депрессия, другие тревожные расстройства, расстройство поведения, а также злоупотребление неалкогольными психоактивными веществами или зависимость от них [1, 2]. У женщин с посттравматическим стрессовым расстройством чаще всего наблюдаются сопутствующие депрессия и другие тревожные расстройства, затем злоупотребление алкоголем или алкогольная зависимость [1, 2]. О высоких показателях коморбидности посттравматического стрессового расстройства и расстройств, вызванных употреблением алкоголя и других психоактивных веществ, впервые появились сообщения в исследованиях, связанных с войной. Почти у 75% ветеранов боевых действий с посттравматическим стрессовым расстройством на протяжении жизни также отмечались симптомы, позволяющие диагностировать злоупотребление алкоголем или алкогольную зависимость [2]. В популяциях гражданских лиц показатели (на протяжении жизни) распространенности расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, колеблются от 21,6 до 43,0% у лиц с посттравматическим стрессовым расстройством по сравнению с 8,1–24,7% у лиц без этого расстройства [1–3]. Аналогично, среди лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, показатель распространенности посттравматического стрессового расстройства в общей популяции составляет 8,3% [5]. Показатели распространенности этого расстройства выше среди стационарных пациентов наркологического профиля (до 42, 5%) [6] и среди беременных женщин, получающих стационарное наркологическое лечение (62%) [7]. У подростков с наркотической зависимостью показатели распространенности посттравматического стрессового расстройства достигают 19,2% [8].

Пациенты с посттравматическим стрессовым расстройством и расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ, имеют более высокие показатели сопутствующих расстройств осей I и II, нарушения психосоциального функционирования и соматические заболевания. Их чаще госпитализируют по поводу злоупотребления алкоголем или другими психоактивными веществами, у них чаще возникают рецидивы употребления этих веществ по сравнению с пациентами, у которых употребление их не осложнилось посттравматическим стрессовым расстройством [4, 9]. Более того, пациенты с посттравматическим стрессовым расстройством и расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, обычно имеют более выраженные симптомы первого расстройства (особенно с кластерами симптомов избегающего поведения и возбуждения), чем пациенты только с посттравматическим стрессовым расстройством [10]. Наоборот, в одном лонгитудинальном исследовании пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и сопутствующим расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ, во время катамнестического обследования через шесть месяцев после лечения выявлено, что лица, у которых симптомы первого расстройства исчезли, значительно реже сообщали об употреблении психоактивных веществ, чем те, у кого они все еще оставались [11].

Часто возникающие сопутствующие депрессивные и тревожные расстройства у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством в значительной степени осложняют любую попытку разработать модель взаимосвязи между посттравматическим стрессовым расстройством и употреблением психоактивных веществ. Высокие показатели коморбидности позволяют предположить, что посттравматическое стрессовое расстройство и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, функционально взаимосвязаны. Чтобы объяснить эти высокие показатели коморбидности, описывают два основных пути. При первом злоупотребление психоактивными веществами предшествует развитию посттравматического стрессового расстройства. Некоторые потребители психоактивных веществ, чтобы поддерживать свою привычку, многократно попадают в опасные ситуации и, как следствие, часто переносят физические и психологические травмы [5]. Например, в исследовании пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и сопутствующим злоупотреблением кокаином у тех, кто вначале злоупотреблял кокаином, позднее развивалось посттравматическое стрессовое расстройство как следствие психологической травмы, поддерживаемой в условиях приобретения и употребления кокаина [12]. Учитывая то, что хроническое употребление психоактивных веществ может вызывать более высокий уровень возбуждения и тревоги, а также сенсибилизацию нейробиологических систем стресса [13], злоупотребление ими может повышать степень восприимчивости к развитию посттравматического стрессового расстройства после пережитой травмы.

Во втором случае посттравматическое стрессовое расстройство предшествует развитию расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ. При такой модели употребление этих веществ является формой самолечения. Пациенты сообщают о том, что депрессанты центральной нервной системы, например алкоголь, каннабис, опиоиды и бензодиазепины, очень быстро устраняют симптомы посттравматического стрессового расстройства [14]. Психическое возбуждение, вызванное отменой наркотиков, может накладываться на симптомы возбуждения при посттравматическом стрессовом расстройстве [14]. Кроме того, клинические данные позволяют предположить, что выбор вещества, которым злоупотребляют (депрессанты или стимуляторы центральной нервной системы), может зависеть от конкретной совокупности симптомов посттравматического стрессового расстройства, которые беспокоят пациентов. Например, у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и алкогольной зависимостью гораздо больше проявляются симптомы возбуждения, чем у пациентов с этим же расстройством и кокаиновой зависимостью [10].

Рис. 1. Симптомы повышенного возбуждения при посттравматическом стрессовом расстройстве и симптомы, вызванные отменой депрессантов центральной нервной системы а

а Критерии диагностики посттравматического стрессового расстройства, алкогольного синдрома отмены, а также синдрома отмены седативных, снотворных и анксиолитических препаратов (DSM–IV)

В соответствии со второй моделью прекращение употребления психоактивных веществ, особенно депрессантов центральной нервной системы, может инициировать цикл, включающий стойкий и непрерывный рецидив их употребления. Симптомы, возникающие после отмены многих депрессантов центральной нервной системы, в значительной степени пересекаются с симптомами возбуждения, обусловленными посттравматическим стрессовым расстройством [15] (рис. 1). Вначале психоактивные вещества принимают для облегчения симптомов посттравматического стрессового расстройства. Как упоминалось, у пациентов с этим расстройством депрессанты центральной нервной системы очень быстро облегчают его симптоматику [14]. Более того, алкоголь редуцирует объективно измеряемый рефлекс испуга [16]. Однако физиологическое проявление активации ЦНС, возникающее после отмены психоактивных веществ, может дополнительно усиливать симптомы возбуждения при посттравматическом стрессовом расстройстве. Результатное чрезмерно возбужденное состояние может служить условным напоминанием о психотравмирущих событиях, провоцируя таким образом усиление повторного переживания симптомов. Затем обострение симптомов посттравматического стрессового расстройства может ускорять рецидив употребления психоактивных веществ при попытке самолечения. Следовательно, для пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, у которых есть симптомы возбуждения, дополнительное возбуждение, сопровождающее отмену психоактивных веществ, может быть непереносимым. В других случаях эти вещества употребляют для того, чтобы хватило сил пережить само психотравмирующее событие [17]. Эта модель может формироваться особенно в тех случаях, когда травма, вызывающая посттравматическое стрессовое расстройство, происходит в зрелом возрасте. Первоначальное успокаивающее действие психоактивных веществ может служить условным знаком возобновления их употребления после повторного появления симптомов посттравматического стрессового расстройства.

Большинство опубликованных данных подтверждают вторую модель, в соответствии с которой употребление психоактивных веществ следует после психотравмирующего события или происходит одновременно с ним и с развитием посттравматического стрессового расстройства [18]. В лонгитудинальном исследовании, проведенном Chilcoat и Breslau [19], 1007 взрослых повторно обследовались через три и пять лет после первого обследования. Исследователи установили, что предшествующее злоупотребление психоактивными веществами не повышало риск подвергания травме в дальнейшем или риск развития посттравматического стрессового расстройства после пережитой травмы. Установлено, что взаимосвязь между подверганием травме и повышенным риском развития расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ, характерна для посттравматического стрессового расстройства. Это подтверждается данными о том, что пережитая психологическая травма без последующего развития посттравматического стрессового расстройства не повышала риск развития расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ [19]. В одном известном исследовании изучали пациентов с кокаиновой зависимостью и посттравматическим стрессовым расстройством. При этом было выявлено, что пациенты, у которых второе расстройство предшествовало началу употребления кокаина, страдали сопутствующим большим депрессивным расстройством и принимали бензодиазепины и опиаты гораздо чаще, чем те, у кого посттравматическое стрессовое расстройство развивалось после начала употребления кокаина [12].

Наш обзор литературы по патогенезу посттравматического стрессового расстройства и сопутствующей ему наркотической зависимости избирательно сосредоточивается на исследованиях гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и норадренергической систем, поскольку они наиболее широко изучены при первом расстройстве. Следует подчеркнуть, что как в немедленной, так и в продолжительной адаптации к стрессу и к употреблению психоактивных веществ участвуют многие другие нейробиологические системы. К ним относятся дофаминергическая, серотонинергическая, ГАМК-ергическая, бензодиазепиновая системы, а также система щитошейного ствола. Взаимодействия этих систем у пациентов с изучаемыми двумя расстройствами чрезвычайно сложны. Поэтому возможные взаимосвязи между гипоталамо-
гипофизарно-адреналовой и норадренергической системами и симптомами, обсуждаемыми у пациентов с сопутствующими расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, и с посттравматическим стрессовым расстройством, следует рассматривать как одну часть более сложного целого.

У людей и животных острый стресс вызывает каскад нейрогормональных процессов, включая повышенный круговорот норадреналина в проекционных зонах голубоватого места и выделение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) (кортикотропин-рилизинг-фактора) из гипоталамуса в портальную систему гипофиза, который стимулирует высвобождение АКТГ из гипофиза, в свою очередь стимулирующего высвобождение кортизола (у человека) или кортикостерона (у крысы) из коры надпочечников [20]. В исследованиях на животных и людях изучались эти нейрогормональные процессы для объяснения патогенеза расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, и посттравматического стрессового расстройства.

Люди с наркотической зависимостью чаще всего определяют стресс и плохое настроение как причину рецидива и продолжения злоупотребления психоактивными веществами [21]. Недавно было показано, что индивидуализированное задание на представление мысленных стрессогенных образов достоверно усиливает тягу к кокаину и повышает содержание кортизола в слюне у пациентов с кокаиновой зависимостью [22]. Экспериментальные исследования на животных показали, что стресс вызывает рецидив самовведения героина и кокаина у крыс, обученных самовведению этих веществ с последующим воздержанием от их употребления в течение длительного периода [23, 24]. У животных, никогда не принимавших запрещенные наркотики, очень многие стрессоры усиливают склонность к их самовведению [25]. В первом труде по патофизиологическим механизмам развития этого феномена указывалось на то, что вызываемое или усиливающееся стрессом самовведение психоактивных веществ опосредуется кортикостероном [26].

Накоплены данные, подтверждающие опосредующую роль кортикотропин-рилизинг-гормона в воздействии стресса на самовведение психоактивных веществ, а также показано, что введение этого гормона в центральную нервную систему (но не в периферическую) вызывает длительное усиление (сенсибилизацию) двигательной реакции на d-амфетамин [27]. Кроме того, было установлено, что предшествующее лечение антагонистом КРГ блокирует развитие вызываемой стрессом сенсибилизации к d-амфетамину [28]. Действительно, введение в центральную нервную систему антител кортикотропин-рилизинг-гормона или -геликоидального кортикотропин-рилизинг-гормона, антагониста рецепторов КРГ, блокирует чрезмерную локомоторную активность, вызываемую кокаином [29].

Отмена кокаина или алкоголя после их длительного употребления вызывает у крыс состояние, напоминающее тревогу, и сниженную поисковую активность, что связано с избирательным увеличением концентрации КРГ в гипоталамусе, миндалевидных телах и базальных структурах переднего мозга [30, 31]. Предварительно проведенное лечение иммунной сывороткой антикортикотропин-рилизинг-гормона или -геликоидальным кортикотропин-рилизинг-гормоном, блокирующими эффекты КРГ, полностью препятствует формированию способов поведения, связанных с отменой кокаина или алкоголя [30]. Наблюдения показали, что при остром алкогольном синдроме отмены в спинномозговой жидкости людей повышается концентрация КРГ, а затем она нормализуется или снижается ниже нормы при длительном отказе от употребления алкоголя и устранении симптомов отмены [32]. Shaham и коллеги [33] установили, что у крыс, обученных самовведению героина, после инъекции КРГ в желудочки головного мозга возобновляется поисковое поведение после его угашения. Кроме того, -геликоидальный кортикотропин-рилизинг-гормон ослаблял возобновление эффекта стресса, вызванного электрическим поражением конечностей. Ни удаление надпочечников, ни хроническое либо острое воздействие метирапона, ингибитора синтеза кортикостерона, не препятствовало возобновлению эффектов прайминга инъекций героина или стресса, вызванного электрическим поражением конечностей. Было установлено, что через 14 дней после угашения поискового поведения у крыс, обученных самовведению героина или кокаина, СP154Б526, мощный селективный антагонист рецепторов СRF1, ослабляет возобновление поиска этих веществ, индуцируемого стрессом, вызванным электрическим поражением конечностей [34].

Данные исследований, которые проводились на животных и у людей и в которых изучалось влияние хронического стресса либо посттравматического стрессового расстройства на функцию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, варьируются в зависимости от использовавшейся экспериментальной парадигмы или от изучавшейся популяции. У пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством в некоторых исследованиях отмечалась повышенная [35], пониженная [36] и нормальная [37] секреция кортизола. Серия исследований, проведенных Yehuda и коллегами, наглядно показала, что у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством увеличивалось количество глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов [38], усиливалось угнетение кортизола после употребления дексаметазона [39], отмечалось уменьшение (ниже границы нормы) количества глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов после употребления дексаметазона [39]. Кроме того, после метирапоновой блокады синтеза кортизола концентрация АКТГ увеличивалась гораздо больше, чем в норме [40]. Эти данные позволяют предположить, что при посттравматическом стрессовом расстройстве усиливается глюкокортикоидная отрицательная обратная связь.

В экспериментальных исследованиях на животных, в которых изучалось влияние неконтролируемого стресса на функцию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, отмечалось первоначальное усиление секреции кортикостерона с последующей ее нормализацией при продолжающемся хроническом стрессе [41]. Однако некоторые исследователи не смогли показать нормализацию секреции кортикостерона при неконтролируемом хроническом стрессе [42], особенно у животных, которых выращивали в стрессовых условиях [43] или при высоком уровне хронического стресса [44]. При паттерне, аналогичном тому, который обнаружен у людей с посттравматическим стрессовым расстройством, у животных, которых подвергали стрессу в течение длительного времени, а затем после периода без стресса снова подвергали кратковременному стрессу, усиливалась глюкокортикоидная отрицательная обратная связь [45].

Хотя исследования на животных и у людей позволили предположить, что глюкокортикоидная отрицательная обратная связь может усиливаться при посттравматическом стрессовом расстройстве, значение этих наблюдений для секреции кортикотропин-рилизинг-гормона при этом расстройстве не ясно. Как упоминалось, клетки, вырабатывающие КРГ, и рецепторы этого гормона находятся в гипоталамусе и за его пределами. Данные некоторых исследований позволяют предположить, что клетки, вырабатывающие КРГ и расположенные в гипоталамусе и за его пределами, могут по-разному реагировать на кортикостерон. Более точно, кортикостерон, по-видимому, тормозит клетки гипоталамуса, вырабатывающие КРГ, и в то же время стимулирует такие же клетки, которые находятся за его пределами, особенно в миндалевидных телах [46]. Возмещение кортикостерона у крыс с удаленными надпочечниками снижает продукцию кортикотропин-рилизинг-гормона в nucleus parvocellularis гипоталамуса и в то же время увеличивает его продукцию в центральном ядре миндалевидных тел [47]. Этот паттерн регуляции, зависящий от зоны головного мозга, также наблюдается у крыс с сохранными надпочечниками, которых в течение длительного периода времени лечили высокострессовыми концентрациями кортикостерона [48]. Таким образом, глюкокортикоидная обратная связь способствует уменьшению выработки и высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, однако она может стимулировать его продукцию и высвобождение в других структурах головного мозга, включая миндалевидные тела. Такая возможность рассматривалась в двух исследованиях пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством: в одном изучались концентрации КРГ в спинномозговой жидкости в отдельный момент времени [48], а во втором — в последовательные моменты времени в течение шести часов [37]. В обоих исследованиях у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством выявлены достоверно более высокие концентрации кортикотропин-рилизинг-гормона в спинномозговой жидкости, чем у нормальных участников контрольных групп. Однако несмотря на то, что повышенная концентрация кортикотропин-рилизинг-гормона в спинномозговой жидкости позволяет предположить, что количество этого гормона в головном мозге увеличено, только по данным анализов спинномозговой жидкости нельзя определить специфические ткани мозга, вырабатывающие увеличенное количество кортикотропин-рилизинг-гормона.

Возможность того, что при посттравматическом стрессовом расстройстве уровень кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге повышается, вызывает большой интерес благодаря обширной литературе по экспериментальным исследованиям, указывающим, что высокие концентрации этого гормона в головном мозге, особенно в миндалевидных телах, потенцируют вызванные страхом поведенческие реакции, в том числе рефлекс испуга [50]. Эти анксиогенные эффекты КРГ исчезают после введения его антагонистов [50]. Как упоминалось, данные исследований на животных и у людей подтвердили участие КРГ в некоторых эффектах психоактивных веществ, которыми злоупотребляют, включая вызванный стрессом или праймингом рецидив самостоятельного употребления психоактивного вещества либо симптомов отмены [27, 28, 32–34]. Таким образом, повышенные концентрации КРГ в головном мозге при посттравматическом стрессовом расстройстве могут способствовать развитию симптомов чрезмерного возбуждения, а также повышать риск злоупотребления психоактивными веществами и развития синдрома зависимости, наблюдаемого при этом расстройстве. Более точно, повышенные концентрации кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге при посттравматическом стрессовом расстройстве могут усиливать свойства определенных психоактивных веществ, например стимуляторов центральной нервной системы, вызывать эйфорию, а также усугублять тяжесть синдромов отмены, подталкивая тем самым пациентов к рецидиву употребления этих веществ. Напротив, повышение концентрации кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге, вызванное прекращением употребления психоактивных веществ, может обострять симптомы чрезмерного возбуждения, которые могли бы инициировать другие симптомы посттравматического стрессового расстройства, подталкивая пациентов к рецидиву употребления психоактивных веществ.

Во время хронического неконтролируемого стресса круговорот норадреналина усиливается в определенных зонах головного мозга, включая голубоватое место, гипоталамус, гиппокамп, миндалевидные тела и мозговую кору [51]. О нарушении норадренергической регуляции у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством свидетельствуют повышенное содержание в суточном количестве мочи адреналина и норадреналина, уменьшение ниже нормы количества 2-адренергических рецепторов тромбоцитов, повышенная концентрация норадреналина в плазме крови в течение суток, а также выраженные реакции сердечно-сосудистой системы и 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG) (метаболит норадреналина) на внутривенное введение йохимбина [52]. Сообщалось также о норадренергической дисрегуляции во время отмены алкоголя и других психоактивных веществ, которыми злоупотребляли, после длительного периода самостоятельного употребления их. Было установлено, что у больных алкоголизмом при остром синдроме отмены концентрация норадреналина и MHPG в плазме крови и в спинномозговой жидкости повышается, а количество 2-адренергических рецепторов тромбоцитов уменьшается [53, 54]. Степень тяжести синдрома отмены при алкоголизме положительно коррелировала с концентрацией MHPG в спинномозговой жидкости [54]. О нарушении норадренергической регуляции у пациентов при синдроме отмены опиатов свидетельствуют повышенная концентрация MHPG в плазме крови у людей, а у животных повышенная концентрация MHPG в плазме крови и в головном мозге [55, 56]. У животных уровень активности норадренергической системы достоверно коррелировал со степенью тяжести симптомов отмены [56]. Эти данные подтолкнули к применению клонидина, агониста 2-адренергических рецепторов, при лечении как синдрома отмены опиатов, так и посттравматического стрессового расстройства [57, 58].

Получены данные о том, что система кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге и норадренергическая система модулируют друг друга. Было показано, что стресс повышает концентрацию КРГ в голубоватом месте [59], основном источнике норадренергических проекционных зон во всех отделах коры, а также в таламусе и гипоталамусе. Кроме того, было установлено, что кортикотропин-рилизинг-гормон, введенный в желудочки головного мозга, усиливает мощность разряда в нейронах голубоватого места и круговорот норадреналина в гиппокампе, гипоталамусе и префронтальной коре [62]. Напротив, вызванная стрессом активация голубоватого места блокируется введением антагонистов кортикотропин-рилизинг-гормона [63]. Аналогичные данные получены и о взаимодействии системы КРГ и норадренергической системы в гипоталамусе [64] и миндалевидных телах, в которых стресс приводит к повышению концентрации как кортикотропин-рилизинг-гормона, так и норадреналина [65]. Более того, норадреналин в миндалевидных телах, по-видимому, стимулирует высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона [66].

Эти наблюдения навели Koob [20] на мысль о том, что взаимодействия системы кортикотропин-рилизинг-гормона и норадренергической системы в головном мозге могут, при некоторых условиях, выполнять функцию системы прямой связи, вызывающей нарастающее усиление реакции на стресс при повторяющемся подвергании стрессу, что характерно для посттравматического стрессового расстройства. Это нарастающее усиление реакции на стресс при периодическом подвергании стрессу ранее было концептуализировано как кайндлинг [67]. Прямое взаимодействие между системой КРГ и норадренергической системой может служить общим нейробиологическим механизмом развития как посттравматического стрессового расстройства, так и расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ. Более точно, стресс, включая стресс, связанный с самостоятельным употреблением психоактивных веществ либо с их отменой, может стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона в голубоватом месте. Это приводит к активации последнего и к высвобождению норадреналина в коре головного мозга, который в свою очередь может стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе и миндалевидных телах [20]. Такое взаимодействие в ЦНС между норадренергической системой и системой КРГ может способствовать развитию симптомов чрезмерного возбуждения, наблюдающихся при посттравматическом стрессовом расстройстве, включая чрезмерно выраженный рефлекс испуга. Склонность к злоупотреблению депрессантами центральной нервной системы у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, по-видимому, отражает стремление прервать взаимодействие прямой связи между системой КРГ и норадренергической системой путем подавления активности голубоватого места с помощью этих веществ [68].

Клинические и эпидемиологические исследования подтверждают, что коморбидность посттравматического стрессового расстройства с расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, – распространенное явление. Кроме того, симптоматика у пациентов с этими сопутствующими расстройствами обычно более тяжелая и более устойчива к лечению, чем у тех, кто страдает каким-либо одним из этих расстройств. Хотя пациенты с этими двумя диагнозами часто обращаются за лечением, для этой популяции не было разработано ни одного систематического лечебного подхода, подтвердившего свою эффективность. Более того, практически ничего не известно о влиянии применяющихся при посттравматическом стрессовом расстройстве лекарственных препаратов и различных психосоциальных вмешательств на исходы расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, и наоборот.

Несмотря на эти ограничения, проведенные до настоящего времени исследования могут обогатить информацией как клиническую практику, так и будущие клинические и экспериментальные исследования. Например, результаты клинических исследований позволяют предположить, что пациенты, страдающие посттравматическим стрессовым расстройством в сочетании с синдромом наркотической зависимости, особенно пристрастившиеся к депрессантам ЦНС, не могут переносить физиологическое возбуждение, возникающее вследствие отмены психоактивного вещества. Это происходит из-за дополнительных эффектов ранее существующих симптомов возбуждения, вызванных посттравматическим стрессовым расстройством. Поэтому после успешно проведенной детоксикации эти пациенты нуждаются в госпитализации, которая позволит активно лечить симптомы возбуждения, обусловленные отменой психоактивного вещества и посттравматическим стрессовым расстройством.

Результаты нейробиологических исследований указывают на то, что высокие концентрации кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге, особенно в миндалевидных телах, типичны как для посттравматического стрессового расстройства, так и для синдрома отмены психоактивных веществ. Далее, антагонисты КРГ редуцируют тревогу и усиленную реакцию на запрещенные наркотики (сенсибилизация), которые вызываются более высокими концентрациями КРГ в головном мозге. Эти наблюдения позволяют предположить, что антагонисты этого гормона могли бы играть потенциальную роль в лечении пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и сопутствующим синдромом наркотической зависимости. Хотя в настоящее время ни один антагонист кортикотропин-рилизинг-гормона не утвержден для его применения у людей, несколько его антагонистов, пригодных для периферического введения и (как было показано) проникающих через гематоэнцефалический барьер, все же были разработаны [34, 69]. Эти вещества станут важным инструментом для определения потенциальной роли антагонизма с кортикотропин-рилизинг-гормоном при лечении пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и синдромом зависимости, и, можно надеяться, это приведет к разработке активных лекарственных препаратов для приема per os.

Данные о норадренергической дисрегуляции как при посттравматическом стрессовом расстройстве, так и при отмене депрессантов ЦНС способствовали использованию при обоих расстройствах клонидина, агониста 2-адренорецептора [57, 58]. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предположить, что это лекарственное средство, так же как и гуанфацин (guanfacine), селективный агонист 2-адренорецептора, будет эффективно снижать повышенную активность норадренергической системы у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и сопутствующим синдромом зависимости. Гуанфацин, учитывая его боїльшую избирательность, может вызывать более мягкие побочные эффекты. Поскольку утвержденных лекарственных препаратов для этой популяции пациентов недостаточно, явно необходимы контролируемые клинические испытания для оценки эффективности этих веществ.

Наконец, хотя экспериментальная работа способствовала значительному прогрессу в описании вклада системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники и норадренергической системы в патогенез посттравматического стрессового расстройства и сопутствующего синдрома зависимости, в этой популяции пациентов проведено очень мало нейробиологических исследований. Вовлечение лиц с таким сочетанием расстройств может усложнить эти исследования, но их результаты предоставят сведения, которые повысят качество клинического лечения терапевтически резистентных симптомов у этих пациентов, часто обращающихся за помощью. Как минимум, пациентов, которые участвуют в исследованиях посттравматического стрессового расстройства или синдрома зависимости, следует тщательно обследовать на наличие этой коморбидности, чтобы иметь возможность надлежащим образом устранять воздействия сопутствующего расстройства на изучаемые нейробиологические процессы.

1. Kessler RC, Sonnega A, Bromet E, Hughes M, Nelson CB: Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:1048–1060.

2. Kulka RA, Schlenger WE, Fairbank JA, Hough RL, Jordan BK, Marmar CR, Weiss DS: Trauma and the Vietnam War Generation: Report of Findings From the National Vietnam Veterans Readjustment Study. New York, Brunner/Mazel, 1990.

3. Breslau N, Davis GC, Andreski P, Peterson E: Traumatic events and posttraumatic stress disorder in an urban population of young adults. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:216–222.

4. Breslau N, Davis GC, Peterson EL, Schultz L: Psychiatric sequelae of posttraumatic stress disorder in women. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:81–87.

5. Cottler LB, Compton WM III, Mager D, Spitznagel EL, Janca A: Posttraumatic stress disorder among substance users from the general population. Am J Psychiatry 1992; 149:664–670.

6. Dansky BS, Saladin ME, Brady KT, Kilpatrick DG, Resnick HS: Prevalence of victimization and posttraumatic stress disorder among women with substance use disorders: comparison of telephone and in-person assessment samples. Int J Addict 1995; 30:1079–1099.

7. Thompson MP, Kingree JB: The frequency and impact of violent trauma among pregnant substance abusers. Addict Behav 1998; 23:257–262.

8. Deykin EY, Buka SL: Prevalence and risk factors for posttraumatic stress disorder among chemically dependent adolescents. Am J Psychiatry 1997; 154:752–757.

9. Najavits LM, Gastfriend DR, Barber JP, Reif S, Muenz LR, Blaine J, Frank A, Crits-Christoph P, Thase M, Weiss RD: Cocaine dependence with and without PTSD among subjects in the National Institute on Drug Abuse Collaborative Cocaine Treatment Study. Am J Psychiatry 1998; 155:214–219.

10. Saladin ME, Brady KT, Dansky BS, Kilpatrick DG: Understanding comorbidity between PTSD and substance use disorders: two preliminary investigations. Addict Behav 1995; 20:643–655.

11. Ouimette PC, Brown PJ, Najavits LM: Course and treatment of patients with both substance use and posttraumatic stress disorders. Addict Behav 1998; 23:785–795.

12. Brady KT, Dansky BS, Sonne SC, Saladin ME: Posttraumatic stress disorder and cocaine dependence. Am J Addict 1998; 7: 128–135.

13. Aouizerate B, Schluger JH, Perret G, McClary K, Ho A, Piazza PV, Kreek MJ: Enhanced sensitivity to negative glucocorticoid feedback in methadone patients with ongoing cocaine dependence, in Proceedings of the College on Problems of Drug Dependence Annual Meeting. Bethesda, Md, National Institute on Drug Abuse, CPDD, 1998, p 3.

14. Bremner JD, Southwick SM, Darnell A, Charney DS: Chronic PTSD in Vietnam combat veterans: course of illness and substance abuse. Am J Psychiatry 1996; 153:369–375.

15. van der Kolk B, Greenberg M, Boyd H, Krystal J: Inescapable shock, neurotransmitters, and addiction to trauma: toward a psychobiology of posttraumatic stress. Biol Psychiatry 1985; 20:314–325.

16. Hutchison KE, Rohsenow D, Monti P, Palfai T, Swift R: Prepulse inhibition of the startle reflex: preliminary study of the effects of a low dose of alcohol in humans. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21:1312–1319.

17. Mirin SM, McKenna GJ: Combat zone adjustment: the role of marihuana use. Mil Med 1975; 140:482–485.

18. Keane TM, Gerardi RJ, Lyons JA, Wolfe J: The interrelationship of substance abuse and posttraumatic stress disorder: epidemiclogical and clinical considerations. Recent Dev Alcohol 1988; 6:27–48.

19. Chilcoat HD, Breslau N: Posttraumatic stress disorder and drug disorders: testing causal pathways. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:913–917.

20. Koob GF: Corticotropin-releasing factor, norepinephrine, and stress. Biol Psychiatry 1999; 46:1167–1180.

21. Brewer DD, Catalano RF, Haggerty K, Gainey RR, Fleming CB: A meta-analysis of predictors of continued drug use during and after treatment for opiate addiction. Addiction 1998; 93:73–92.

22. Sinha R, Catapano D, O’Malley S: Stress-induced craving and stress response in cocaine dependent individuals. Psychopharmacology (Berl) 1999; 142:343–351.

23. Shaham Y, Stewart J: Stress reinstates heroin-seeking in drug-free animals: an effect mimicking heroin, not withdrawal. Psychopharmacology (Berl) 1995; 119:334–341.

24. Erb S, Shaham Y, Stewart J: Stress reinstates cocaine-seeking behavior after prolonged extinction and a drug-free period. Psychopharmacology (Berl) 1996; 128:408–412.

25. Piazza PV, Deminiere JM, LeMoal M, Simon H: Stress- and pharmacologically-induced behavioral sensitization increases vulnerability to acquisition of amphetamine self-administration. Brain Res 1990; 514:22–26.

26. Deroche V, Marinelli M, LeMoal M, Piazza PV: Glucocorticoids and behavioral effects of psychostimulants, II: cocaine intravenous self-administration and reinstatement depend on glucocorticoid levels. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281:1401–1407.

27. Cador M, Cole BJ, Koob GF, Stinus L, Le Moal M: Central administration of corticotropin releasing factor induces long-term sensitization to d-amphetamine. Brain Res 1993; 606:181–186.

28. Cole Bj, Cador M, Stinus L, Rivier J, Vale W, Koob GF, Le Moal M: Central administration of a CRF antagonist blocks the development of stress-induced behavioral sensitization. Brain Res 1990; 512:343–346.

29. Sarnyai Z, Hohn J, Szabo G, Penke B: Critical role of endogenous corticotropin-releasing factor (CRF) in the mediation of the behavioral action of cocaine in rats. Life Sci 1992; 51:2019–2024.

30. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G: Brain corticotropin-releasing factor mediates “anxiety-like” behavior induced by cocaine withdrawal in rats. Brain Res 1995; 675:89–97.

31. Merlo-Pich E, Koob GF, Heilig M, Menzaghi F, Vale W, Weiss F: Corticotropin-releasing factor release from mediobasal hypothalamus of the rat as measured by microdialysis. Neuroscience 1993; 55:695–707.

32. Adinoff B, Anton R, Linnoila M, Guidotti A, Nemeroff CB, Bissette G: Cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing hormone (CRN) and diazepam-binding inhibitor (DBI) during alcohol withdrawal and abstinence. Neuropsychopharmacology 1996; 15:288–295.

33. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker C-D, Stewart J: Corticotropin-releasing factor, but not corticosterone, is involved in stress-induced relapse to heroin-seeking in rats. J Neurosci 1997; 17:2605–2614.

34. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J: CP-154,526, a selective, non-peptide antagonist of the corticotropin-releasing factor 1 receptor attenuates stress-induced relapse to drug seeking in cocaine- and heroin-trained rats. Psychopharmacology (Berl) 1998; 137:184–190.

35. Maes M, Lin A, Bonaccorso S, van Hunsel F, Van Gastel A, Delmeire L, Biondi M, Bosmans E, Kenis G, Scharpe S: Increased 24-hour urinary cortisol excretion in patients with post-traumatic stress disorder and patients with major depression, but not in patients with fibromyalgia. Acta Psychiatr Scand 1998; 98:328–335.

36. Mason JW, Giller EL, Kosten TR, Ostroff RB, Podd L: Urinary free-cortisol levels in posttraumatic stress disorder patients. J Nerv Ment Dis 1986; 174:145–149.

37. Baker DG, West SA, Nicholson WE, Ekhator NN, Kasckow JW, Hill KK, Bruce AB, Orth DN, Geracioti TD Jr: Serial CSF corticotropin-releasing hormone levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1999; 156:585–588.

38. Yehuda R, Lowy MT, Southwick SM, Shaffer D, Giller EL Jr: Lymphocyte glucocorticoid receptor number in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1991; 148:499–504.

39. Yehuda R, Boisoneau D, lowy MT, Giller EL: Dose-response changes in plasma cortisol and lymphocyte glucocorticoid receptors following dexamethasone administration in combat veterans with and without posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:583–593.

40. Yehuda R, Levengood RA, Schmeilder J, Wilson S, Guo LS, Gerber D: Increased pituitary activation following metyrapone administration in post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 1996; 21:1–16.

41. Kant GJ, Bauman RA, Anderson SM, Mougey EH: Effects of controllable vs uncontrollable chronic stress on stress-responsive plasma hormones. Physiol Behav 1992; 51:1285–1288.

42. Irwin J, Ahluwalia P, Zacharko RM, Anisman H: Central norepinephrine and plasma corticosterone following acute and chronic stressors: influence of social isolation and handling. Pharmacol Biochem Behav 1986; 24:1151–1154.

43. Gamallo A, Villanua A, Tranche G, Fraile A: Stress adaptation and adrenal activity in isolated and crowded rats. Physiol Behav 1986; 36:217–221.

44. Young EA, Akana S, Dallman MF: Decreased sensitivity to glucocorticoid fast feedback in chronically stressed rats. Neuroendocrinology 1990; 51:536–542.

45. Liberzon 1, Krstov M, Young EA: Stress-restress: effects on ACTH and fast feedback. Psychoneuroendocrinology 1997; 22:443–453.

46. Schulkin J, Gold PW, McEwen BS: Induction of corticotropin-releasing hormone gene expression by glucocorticoids; implcation for understanding the states of fear and anxiety and allostatic load. Psychoneuroendocrinology 1998; 23:219–243.

47. Makino S, Gold PW, Schulkin J: Corticosterone effects on corticotropin-releasing hormone mRNA in the central nucleus of the amygdala and the parvocellular region of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Brain Res 1994; 640:105–112.

48. Makino S, Gold PW, Schulkin J: Effects of corticosterone on CRH mRNA and content in the bed nucleus of the stria terminalis; comparison with the effects in the central nucleus of the amygdala and the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Brain Res 1994; 657:141–149.

49. Bremner JD, Licinio J, Darnell A, Krystal JH, Owens MJ, Southwick SM, Nemeroff CB, Charney DS: Elevated CSF corticotropin-releasing factor concentrations in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:624–629.

50. Swerdlow NR, Britton KT, Koob GF: Potentiation of acoustic startle by corticotropin-releasing factor (CRF) and by fear are both reversed by alpha-helical CRF (9-41). Neuropsychopharmacology 1989; 2:285–292.

51. Tanaka T, Yokoo H, Mizoguchi K, Yoshida M, Tsuda A, Tanaka: Noradrenaline release in the rat amygdala is increased by stress: studies with intracerebral microdialysis. Brain Res 1991; 544:174–176.

52. Southwick SM, Bremner JD, Rasmusson A, Morgan CA, Arnsten A, Charney DS: Role of norepinephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1999; 46:1192–1204.

53. Smith AJ, Brent PJ, Henry DA, Foy A: Plasma noradrenaline, platelet alpha 2-adrenoceptors, and functional scores during ethanol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 1990; 14:497–502.

54. Hawley RJ, Major LF, Schulman EA, Linnoila M: Cerebrospinal fluid 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol and norepinephrine levels in alcohol withdrawal: correlations with clinical signs. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:1056–1062.

55. Charney DS, Redmond DE, Galloway MP, Kleber HD, Heninger GR, Murberg M, Roth RH: Naltrexone precipitated opiate withdrawal in methadone addicted human subjects: evidence for noradrenergic hyperactivity. Life Sci 1984; 35:1263–1272.

56. Swann AC, Elsworth JD, Charney DS, Jablons DM, Roth RH, Redmond DE, Maas JW: Brain catecholamine metabolites and behavior in morphine withdrawal. Eur J Pharmacol 1982; 86:167–175.

57. Agren H: Clonidine treatment of the opiate withdrawal syndrome: a review of clinical trials of a theory. Acta Psychiatr Scand Suppl 1986; 327:91–113.

58. Harmon RJ, Riggs PD: Clonidine for posttraumatic stress disorder in preschool children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35:1247–1249.

59. Chappell PB, Smith MA, Hilts CD, Bissette G, Ritchie J, Andersen C, Nemeroff CB: Alterations in corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in discrete rat brain regions after acute and chronic stress. J Neurosci 1986; 10:2908–2916.

60. Valentino RJ, Foote SL, Aston-Jones G: Corticotropin-releasing factor activates noradrenergic neurons of the locus coeruleus. Brain Res 1983; 270:363–367.

61. Zhang JJ, Swiergiel AH, Palamarchouk VS, Dunn AJ: Intracerebroventricular infusion of CRF increases extracellular concentrations of norepinephrine in the hippocampus and cortex as determined by in vivo voltametry. Brain Res Bull 1998; 47:277–284.

62. Lavicky J, Dunn AJ: Corticotropin-releasing factor stimulates catecholamine release in hypothalamus and prefrontal cortex in freely moving rats as assessed by microdialysis. J Neurochem 1993; 60:602–612.

63. Valentino RJ, Page ME, Curtis AL: Activation of noradrenergic locus coeruleus neurons by hemodynamic stress is due to local release of corticotropin-releasing factor. Brain Res 1991; 555: 25–34.

64. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS: Stress-induced norepinephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal activity: in vivo microdialysis studies. Front Neuroendocrinol 1995; 16:89–150.

65. Pich EM, Lorang M, Yeganeh M, Rodriquez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F: Increase of extracellular corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity levels in the amygdale of awake rats during restraint stress and ethanol withdrawal as measured by microdialysis. J Neurosci 1995; 15:5439–5447.

66. Raber J, Koob GF, Bloom FE: lnterleukin-2 (IL-2) induces corticotropin-releasing factor (CRF) release from the amygdala and involves a nitric oxide-mediated signaling: comparison with the hypothalamic response. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272: 815–824.

67. Post RM, Weiss SRB, Smith M, Li H, McCann U: Kindling versus quenching; implications for the evolution and treatment of posttraumatic stress disorder. Ann NY Acad Sci 1997; 821:285–295.

68. Kosten TR, Krystal J: Biological mechanisms in posttraumatic stress disorder: relevance for substance abuse. Recent Dev Alcohol 1988; 6:49–68.

69. Arai K, Ohata H, Shibasaki T: Non-peptidic corticotropin-releasing hormone receptor type 1 antagonist reverses restraint stress-induced shortening of sodium pentobarbital-induced sleeping time of rats: evidence that an increase in arousal induced by stress is mediated through CRH receptor type 1. Neurosci Lett 1998; 255:103–106.