Dora Kohen — профессор кафедры охраны психического здоровья женщин в Ланкаширской школе медицины и здравоохранения.

Проблема ведения беременных женщин с психическими расстройствами и их лечения очень сложная, трудная и отягощена многими биологическими и личными факторами. Психиатры должны учитывать влияние нелеченного заболевания на мать и плод, а также возможность повышенного риска осложнений во время родов и врожденных пороков развития, связанных с лечением фармакологическими препаратами.

Результаты исследований показывают, что беременность может быть трудным периодом, во время которого вследствие изменения образа жизни, психосоциальной сферы, а также гормональных изменений учащаются такие психические нарушения, как депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, эпизоды личностных и психосоциальных кризисных состояний, обостряются имеющиеся серьезные психические заболевания, возникают рецидивы расстройств, которые ранее были успешно излечены (Kendell et al, 1987; Sickel et al, 1993).

Гормональные изменения в этот период, эмоциональный стресс, а также изменения в личной и социальной жизни будущей матери влияют на течение психических нарушений. Некоторые из таких проблем впервые привлекают к себе внимание в период беременности благодаря более тесным контактам со специалистами. Однако другие состояния могут маскироваться беременностью, следовательно, им не уделяется должного внимания. Конфиденциальные расследования случаев смерти среди матерей Великобритании (Oates, 2001) показали, что в период беременности возникают многие психосоциальные проблемы и повышается риск самоубийства: все такие проблемы должны хорошо распознаваться как психиатрами, так и специалистами непсихиатрического профиля.

Оценка соотношения риска и выгод — это определение потенциального влияния болезни на мать, плод и семью, а также возможного влияния лечения на мать и плод. Конечная цель оценивания соотношения риска и выгод — ограничить воздействие заболевания и/или лечения. Оценка поможет пациентке и лицам, которые заботятся о ней, решить, какое именно лечение наименее опасное.

До настоящего времени влияние нелеченного психического заболевания на развитие плода подтверждается ограниченным количеством надежных объективных данных. Однако получено много убедительных данных, подтверждающих влияние на плод нездорового образа жизни женщин с нелеченным психическим заболеванием, включая такие факторы, как недостаточное питание, возможное интенсивное курение, употребление алкогольных напитков и злоупотребление психоактивными веществами, невыполнение физических упражнений, неполноценное самообслуживание, антисанитарные условия жизни и нерегулярное посещение женской консультации. В перинатальном периоде у женщин с психическими нарушениями возникает серьезный риск совершения самоубийства (Oates, 2001).

Депрессия и тревога в антенатальном периоде связаны с недостаточной массой тела и меньшей окружностью головы при рождении (Orr & Miller, 1995; Zuckerman, 1990). Депрессия влияет на течение родов; она повышает риск рождения ребенка с недостаточной массой тела и преждевременных родов (Orr & Miller, 1995). Нелеченное психическое заболевание, которое продолжается в постнатальном периоде, влияет на благополучие младенца: депрессия приводит к нарушению чувства привязанности, познавательных функций и усугублению поведенческих расстройств, а ее последствия в дальнейшей жизни сложные и многомерные. Сведения о влиянии на ребенка мании, психоза и незначительных, но стойких психических заболеваний ограниченные (Murray & Cooper, 1977; Rutter, 1997).

В настоящее время в отношении лечения консенсус таков, что ни одно решение не лишено риска, но осложнения психических расстройств перевешивают риск фармакотерапии. Между материнской кровью и плацентой отсутствует барьер, поэтому используемые при беременности психотропные препараты проникают в плод; тем не менее переход через плаценту психотропных средств — особенно антидепрессантов — может варьироваться в широких пределах. До настоящего времени у нас нет данных о чрезмерном проникновении через плаценту ни антидепрессантов, ни других психотропных препаратов. Но если мать принимает высокую дозу препарата, его прохождение через пупочный канатик обычно усиливается, вследствие чего в сыворотке крови младенца повышается концентрация лекарственного вещества.

Хотя данные о лечении во время беременности ограниченные и мы не можем ответить на многие возникающие вопросы, нельзя прекращать успешное лечение без ясной и убедительной причины. Токсический эффект у новорожденного, недоношенность и мертворождение, врожденные пороки развития и уродства, а также поведенческие нарушения — потенциальные последствия, которые необходимо учитывать (Koren et al, 1998). Были опубликованы сообщения о побочных эффектах психотропных препаратов, рисках для плода и младенца, а также о пороках развития, связанных с психотропными и непсихотропными препаратами (Butters & Howie, 1990; Briggs et al, 1994; Rubin, 1995).

Стоит отметить, что при оценке безопасности лекарственных препаратов следует исследовать не только анатомические пороки развития, но и отдаленное таратогенное действие на поведение детей. Получены ограниченные данные о поведенческих нарушениях, вызываемых приемом психотропных препаратов во время беременности, но ясно, что нелеченные матери могут не заниматься своими детьми, что влечет за собой заброшенность и отделение (сепарацию) от матери с возможными неблагоприятными последствиями в период взрослости детей.

Следует уделять внимание трудностям дифференцирования средовых, социальных и личностных факторов с последствиями воздействия лекарственных препаратов, которые вызывают поведенческие нарушения.

К обсуждению вопроса о соотношении риска и выгод следует привлекать пациентку и лиц, которые оказывают ей помощь; все они должны четко знать как о побочных эффектах лечения, так и о проблемах, которые могут возникнуть, если его не проводить. Следует обсуждать возможность применения альтернативных методов лечения, а также их сильные и слабые стороны.

Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов существенно различаются у мужчин и женщин (Hamilton & Yonkers, 1996). Более того, беременность вызывает значительные фармакокинетические и фармакодинамические изменения в организме (Little, 1999): происходит медленная эвакуация желудочного содержимого, снижается двигательная функция желудочно-кишечного тракта, увеличивается объем распределения, уменьшается связывание лекарственных веществ, снижается концентрация альбумина и повышается скорость метаболизма в печени вследствие активации ее метаболических путей (Stowe & Nemeroff, 1998). Кроме того, повышаются почечный клиренс и показатель клубочковой фильтрации. Объем плазмы увеличивается на 5%. У плода уменьшается связывание белков плазмы, снижаются функции печени, несколько увеличивается сердечный выброс и повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера по сравнению с взрослыми (Stowe & Nemeroff, 1998). Эти изменения указывают на то, что во время беременности необходимо осторожно назначать лекарственные препараты, использовать более низкие дозы и отдавать предпочтение монотерапии, регулярно проверять возможные побочные эффекты, чтобы защитить и мать, и плод.

К психотропным препаратам относятся антидепрессанты, стабилизаторы настроения, например литий, противосудорожные препараты карбамазепин и вальпроат натрия, типичные и атипичные антипсихотические препараты, бензодиазепины и антихолинергические средства. Известно, что алкоголь и другие психоактивные вещества оказывают вредное воздействие на плод. Наличие у беременной женщины психического заболевания и сопутствующего злоупотребления психоактивными веществами приводит к внутриутробной смерти плода, повышает риск врожденных дефектов, аномалий развития органов сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата, а также алкогольный синдром плода — всю эту патологию можно приписать воздействию психоактивных веществ (McElhatton et al, 1998, 1999). В этом обзоре не рассматривается злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами при беременности.

Трициклические антидепрессанты используются в течение нескольких десятилетий и назначаются довольно широко. Клинические наблюдения и полученные данные исследований подтверждают безопасность трициклических и тетрациклических антидепрессантов. Экспериментальные исследования (на животных) по изучению различных трициклических (например, имипрамин, амитриптилин и дотепин) и тетрациклических (например, мапротилин) антидепрессантов с использованием сверхмаксимальных доз показали, что в первом триместре беременности они не повышают риск врожденных пороков развития (Altshuler et al, 1996). Исследования по изучению серии отдельных случаев заболевания у женщин, получавших имипрамин и амитриптилин в течение всего периода беременности, показали, что трициклические антидепрессанты не повышают риск пороков развития и уродств (Crombie et al, 1972).

В статистически строгом исследовании, проведенном европейской сетью служб, изучающих информацию о случаях пороков развития и уродств, анализировались исходы беременности у 689 женщин, получавших терапевтические дозы антидепрессантов, в том числе 283 женщины принимали их начиная с первого триместра. Оказалось, что случаи пороков развития и уродств у младенцев не участились (McElhatton et al, 1996). Nulman и коллеги (1997, 2002) не выявили врожденных анатомических пороков развития и уродств или поведенческих расстройств, а также нарушений поведения в отдаленном периоде у детей, рожденных матерями, которые во время беременности принимали трициклические антидепрессанты или флуоксетин. Тем не менее получены объективные данные о некоторых обратимых осложнениях в перинатальном периоде в форме симптомов отмены, в основном раздражительности, трудностей, связанных с приемом пищи и сном, судорожных состояний (Wisner et al, 1999; Nordeng et al, 2001; Simon et al, 2002), особенно если и в третьем триместре беременности использовались высокие дозы трициклических антидепрессантов и флуоксетина.

Проведено несколько проспективных исследований, накоплена база данных и выполнены метааналитические обзоры о влиянии селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на плод. Флуоксетин (Pastuszak et al, 1993; Nulman et al, 1997, 2002; Ericson et al, 1999; Addis & Koren, 2000), пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрам (Kulin et al, 1998; Ericson et al, 1999; Wisner et al, 1999; Nordeng et al, 2001; Simon et al, 2002) не повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой, участницы которой не принимали антидепрессанты. Также не учащались случаи необратимых осложнений в перинатальном периоде после приема трициклических антидепрессантов или флуоксетина.

Важен вопрос о повышении показателя самопроизвольных абортов до 13,3% (Goldstein, 1995). Время покажет, существует ли тенденция к самопроизвольным абортам после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. При определении риска самопроизвольного аборта у матери или пороков развития и уродств у плода следует также учитывать влияние алкоголя, курения сигарет и возможного скрытого употребления других препаратов, включая бензодиазепины, анальгетики и запрещенные наркотики.

Согласно Heath и Yonkers (2001), производитель циталопрама утверждал, что не поступало никаких сообщений о случаях пороков развития и уродств плода, подвергавшегося воздействию препарата, однако он рекомендует соблюдать осторожность при использовании этого препарата во время беременности.

Мало опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков развития и уродств или побочных эффектов при применении тразодона, нефазодона и миртазапина. Венлафаксин применялся у 150 беременных женщин, при этом не участились случаи тяжелых пороков развития и уродств по сравнению с исходной цифрой 1–3% (Einarsen et al, 2001). Хотя отдельные опубликованные случаи свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать меры предосторожности при назначении новых антидепрессантов беременным женщинам.

Традиционные ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), включая транилципромин, фенелзин и изокарбоксазид, требуют соблюдения диеты с низким содержанием тирамина и могут вызывать реакцию на сыр. Недавно появился тип А селективного обратимого ингибитора моноаминоксидазы, моклобемид, который не требует соблюдения строгой диеты. В настоящее время эти препараты используются нечасто, поскольку разработаны новые более безопасные и эффективные антидепрессанты. Надежных сообщений о безопасности ИМАО при беременности опубликовано мало, поэтому не рекомендуется начинать с назначения этих препаратов беременным женщинам даже тогда, когда все другие возможности исчерпаны. На практике следует переключаться на более безопасные антидепрессанты при перспективном планировании до наступления беременности, а также при незапланированной беременности в редких случаях, когда пациентка принимает ИМАО.

Начало лечения антидепрессантами (вставка 1) и поддерживание его (вставка 2) у беременных женщин требует особенно внимательного отношения.

Литий, карбамазепин и вальпроат натрия как стабилизаторы настроения на постоянной основе используются в лечении мании, а также для профилактики при биполярном аффективном расстройстве. Литий применяется уже в течение четырех десятилетий. Карбамазепин и вальпроат натрия успешно используются как противосудорожные средства у больных эпилепсией. Известно, что эти часто назначаемые препараты обладают тератогенным действием, следовательно, повышается риск возникновения пороков развития и уродств плода.

Если женщина получает поддерживающее лечение, следует назначать возможную минимальную дозу. Если она должна принимать стабилизатор настроения, необходимо соблюдать все меры предосторожности и проявлять особую бдительность.

Литий — эффективный стабилизатор настроения, который в течение всего периода беременности принимают многие женщины с выраженными колебаниями настроения; тем не менее он может оказывать токсическое действие на мать и представляет опасность возникновения серьезных пороков развития и уродств у ребенка, если должным образом не осуществлять контроль на каждой стадии беременности (вставка 3). Пересмотренный риск тератогенного действия лития при беременности, основанный на результатах метаанализа, составляет 0,05%, относительный риск в 10–20 раз превышает таковой для общей популяции (Cohen et al, 1994). В первом триместре беременности литий может приводить к возникновению пороков развития и уродств у плода. Врожденные дефекты сердечно-сосудистой системы и различные пороки сердца учащались у плодов, подвергавшихся воздействию лития в первом триместре беременности матери (Kallen & Tandberg, 1983). Литий может также вызывать интоксикацию у плода в форме гипотонии, летаргии, слабых рефлексов, сердечных аритмий и нарушений дыхания. Эти нарушения имеют обратимый характер и в дальнейшем не приводят к каким-либо осложнениям. Данные, полученные в проспективных исследованиях, свидетельствуют о том, что риск воздействия лития на плод, возможно, завышен, а риск для ребенка и для матери отмены лития, возможно, занижен (Viguera et al, 2000).

Отмена лития — сложный вопрос. Получены убедительные данные о том, что после резкой отмены лития может развиваться рецидив у любого, кто получает лечение литием. Средние показатели рецидивов достигают 50% в течение шести месяцев после прекращения приема этого препарата, а быстрая отмена, по-видимому, повышает риск развития рецидива еще больше, независимо от того, беременна пациентка или нет (Baldessarini et al, 1996; Viguera et al, 2000); риск развития рецидива заболевания у беременных женщин, прекративших прием препарата в течение более четырех недель, неизвестен.

Отмена поддерживающего лечения — серъезное решение, которое следует принимать после обсуждения с пациенткой, членами ее семьи и теми, кто участвует в оказании ей помощи.

Карбамазепин ассоциируется с различными пороками развития и уродствами: риск возникновения spina bifida, черепно-лицевых аномалий, микроцефалии и задержки роста составляет 0,5–1%. Неврологическим нарушениям у детей, подвергавшихся воздействию карбамазепина, не уделялось должного внимания, было отмечено только уменьшение средней окружности головы (Scolnik et al, 1994).

Воздействие вальпроата в пренатальном периоде ассоциируется с врожденными аномалиями, задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida, черепно-лицевых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца, аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и небольшой массы тела. Согласно Briggs и коллегам (1994), риск дефекта медуллярной трубки составляет 1–2%; Koch и коллеги (1996) сообщали о десятикратном повышении риска возникновения spina bifida. Изучив взаимосвязь между применением противосудорожной терапии у матери, поведением в неонатальном периоде и функционированием нервной системы в дальнейшем, они также установили, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия в период внутриутробной жизни, отмечалось нарушение функций нервной системы и повышенная возбудимость в младенчестве и в более поздний период жизни. В этом же исследовании было установлено, что концентрация вальпроата в сыворотке крови новорожденного коррелирует со степенью повышенной возбудимости в неонатальном периоде и нарушением функций нервной системы в шестилетнем возрасте. Таким образом, вальпроат явно вызывает нарушение деятельности головного мозга в дополнение к порокам развития и уродствам. Clayton-Smith и Donnai (1995) сообщали о том, что риск возникновения дефекта сердца повышается в четыре раза. Был описан вальпроатный синдром плода (Clayton-Smith & Donnai, 1995).

Тератогенный потенциал других противосудорожных препаратов, таких как ламотрижин, габапентин и топирамат, которые иногда использовались как стабилизаторы настроения, недостаточно хорошо изучен и остается неясным.

О влиянии психотропных препаратов на плод впервые сообщалось в исследованиях, в которых они назначались в низких дозах как противорвотные средства. В дальнейшем в публикациях результатов экспериментальных исследований на животных и результатов клинических наблюдений, касающихся типичных антипсихотических препаратов, которые использовались почти полстолетия, было показано, что тератогенный риск, связанный с мощными типичными антипсихотическими препаратами, в основном не повышается (van Waes & van de Velde, 1969; Kopelman et al, 1975; Wisner & Perel, 1988). Калифорнийская программа улучшения здоровья детей (1959–1966) изучила 19 тысяч новорожденных и не выявила значимого увеличения врожденных аномалий развития после воздействия в пренатальном периоде пероральных или инъекционных антипсихотических препаратов (Slone et al, 1977).

В исследованиях по изучению производных фенотиазина, и в частности хлорпромазина, не отмечалось увеличения количества анатомических аномалий или отклонений в развитии, связанного с этим лечением (Ananth, 1975; Wisner & Perel, 1996). Низкая доза галоперидола в первом триместре беременности не оказывала вредного воздействия на массу тела плода, продолжительность беременности, внутриутробную или неонатальную смертность, а также на частоту пороков развития и уродств (van Waes & van de Velde, 1969). Ни пероральные, ни депонированные типичные антипсихотические препараты не ассоциируются с пороками развития и уродствами плода, поэтому был сделан вывод, что эти препараты безопасны при беременности.

Sacker и коллеги (1996), а также Bennedsen (1968) провели метаанализ всех исследований, в которых изучались осложнения у детей, чьи матери болели шизофренией. Они выявили, что несмотря на незначительно выраженные последствия у женщин, страдавших шизофренией, отмечался повышенный риск осложнений беременности и родов. Чаще отмечались случаи небольшой массы тела новорожденного, преждевременные роды и смерть младенца в перинатальном периоде. Поскольку состояние больных шизофренией усугубляется бедностью, курением, злоупотреблением психоактивными веществами, проявлениями насилия и многими другими факторами риска, более высокую частоту некоторых осложнений можно было бы объяснить этими средовыми факторами.

Хотя в этом обзоре не охвачены исследования по изучению факторов риска шизофрении, дисфункция нервно-двигательного аппарата и поведенческие нарушения ассоциируются с этим заболеванием у матери (Bergman et al, 1997; Amminger et al, 1999) и могут не зависеть от лечения лекарственными препаратами.

Сведения об использовании атипичных антипсихотических препаратов основываются на изучении отдельных случаев и на данных, собранных фармацевтической индустрией. Все чаще описывают случаи, когда у женщин, принимавших клозапин, оланзапин, рисперидон или кветиапин, беременность завершилась без каких-либо вредных последствий для новорожденных (Miller, 1991; Tekell, 2001; Viguera & Cohen, 2002). Отсутствие каких-либо последствий, хотя и успокаивает, необходимо воспроизвести в более крупных и более строгих исследованиях, чтобы подтвердить безопасность этих лекарственных препаратов при беременности.

Сообщения о применении клозапина во время беременности не подтвердили того, что участились случаи пороков развития и уродств, однако вызывают озабоченность гипотония, недостаточные данные относительно факторов риска развития агранулоцитоза в пренатальном и перинатальном периоде, а также отсутствие данных о количестве лейкоцитов у плода в период внутриутробного развития.

Сообщения о применении оланзапина у беременных не подтвердили его тератогенных свойств. Однако в этих сообщениях отмечается, что женщины, которых переводят с типичных антипсихотических препаратов на атипичные, должны пользоваться противозачаточными средствами. Это важно, поскольку повышение концентрации пролактина и отсутствие овуляции, сопровождающие лечение первыми препаратами, не наблюдаются при применении атипичных антипсихотических препаратов, поэтому вследствие такой замены возможна незапланированная беременность.

Я не знаю ни одного опубликованного исследования о случаях применения во время беременности амисульприда; однако в период беременности не рекомендуется назначать этот препарат, учитывая отсутствие надежных данных о его использовании.

В целом справедливо сказать, что типичные антипсихотические препараты, по-видимому, не представляют опасности для родов и перинатального периода (Tekell, 2001). Осложнения у младенца обычно наблюдаются непосредственно в постнатальном периоде. Преходящий перинатальный синдром, вялый (гипотоничный) ребенок, симптомы отмены, например повышенная раздражительность, сниженный и повышенный мышечный тонус, а также недостаточно сформировавшиеся рефлексы, постоянно отмечаются у младенцев, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию различных доз антипсихотических препаратов, обладающих в основном низкой мощностью (Desmond et al, 1969; Hauser, 1985).

Во время беременности не должно быть никакой двусмысленности относительно лечения женщины, страдающей шизофренией, поскольку слишком высоки риски, связанные с отменой лечения (Miller, 1991). Поэтому, несмотря на консенсус в отношении применения антипсихотических препаратов во всех стадиях беременности, важно использовать возможные минимальные дозировки, регулярно проводить психиатрические и акушерские осмотры, избегать полипрагмазии, а также анализировать результаты применения лекарственных препаратов (вставка 4).

Антихолинергические препараты нередко используются в комбинации с типичными антипсихотическими препаратами, но их эффекты недостаточно изучены. Тем не менее поступают сообщения о возможных тератогенных свойствах, связанных с их использованием в комбинации с антипсихотическими препаратами (Wisner & Perel, 1988). Общепризнано, что следует избегать назначения этих препаратов, когда это возможно, и использовать самые низкие дозы, если они необходимы. Не проводились исследования, которые помогли бы дифференцировать эффекты наиболее часто назначаемых антихолинергических препаратов.

Бета-блокаторы, обычно применяющиеся во время беременности при акатизии, не приводят к учащению случаев врожденных пороков развития и уродств (Rubin, 1981).

Бензодиазепины — это противотревожные средства с потенциалом для злоупотребления и развития синдрома зависимости. У всех пациентов, принимающих эти препараты, возникают симптомы отмены после резкого прекращения их приема. Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06% риск появления ротовой расщелины и врожденных пороков развития центральной нервной системы и мочевыделительного тракта (Altshuler et al, 1996). Wisner и Perel (1988) в своем обзоре исследований по изучению фармакокинетики производных бензодиазепина при беременности показывают, что эти препараты в неонатальном периоде вызывают у младенцев симптомы интоксикации, например симптомы отмены, угнетение дыхательной функции, мышечную гипотонию, а следовательно, возможен диагноз “вялый (гипотоничный) ребенок”. Однако необходимо учитывать дозировки, продолжительность лечения, класс лекарственного препарата и воздействие других одновременно принимаемых лекарственных средств. Основная рекомендация — избегать назначения высоких доз и длительного лечения. Если по каким-либо причинам пациентке необходимо назначить препарат с седативным действием, лучше использовать для этой цели другие более безопасные препараты.

Безопасность психотропных препаратов для детородных органов и функций — проблема, имеющая огромное значение. Хотя влияние лекарственной терапии на беременную женщину и ее плод вызывает большую озабоченность, нельзя игнорировать последствия отмены лечения и ее возможного влияния на плод, а затем и на младенца, а также факт четко установленного учащения рецидивов заболевания у матери. В этой стадии психиатры должны взвешивать соответствующую информацию, в том числе клинические данные и особенно степень тяжести психического заболевания, при оценивании соотношения их рисков и выгод. Расширенная консультация и квалифицированный персонал, умеющий распознавать возможные побочные эффекты лекарственных препаратов, помогут эффективно решить проблему.

Ответы на вопросы с множественным выбором