Вып. 28, год 2005

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2006, vol. 12, 35—44

Внезапная кардиогенная смерть и антипсихотические препараты
Часть1: Факторы риска и механизма
Nasser Abdelmawla & Alex J. Mitchel
Адрес для корреспонденции: Alex J. Mitchell, Department of Liaison Psychiatry, Brandon Mental Health Unit, Leicester General Hospital, Gwendolen Road, Leicester LE5 4PW, UK. E-mail:alex.mitchell@leicspart.nhs.uk
Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms
© 2006 Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Nasser Abdelmawla – специалист-ординатор в психиатрии. Он завершил свою докторскую диссертацию на тему психофармакологии и проявляет интерес к неблагоприятным эффектам лекарственных препаратов. Alex J. Mitchell – консультант-психиатр Лестерской больницы общего профиля и автор книги, получившей награду Британской медицинской ассоциации, Neuropsychiatry and Behavioural Neurology Explained. Он проявляет интерес к случаям коморбидности соматического и психического расстройств.

При шизофрении смертность вследствие различных причин, кроме самоубийства, выше ожидаемой. Сердечно-сосудистые заболевания — наиболее распространенная причина, объясняющая большую часть из 5% случаев внезапной и неожиданной смерти. В большинстве случаев результаты посмертного вскрытия не дают четкого объяснения причины смерти (“внезапная необъяснимая смерть”), и считают, что смерть наступает вследствие аритмии. Результаты проспективных исследований показывают, что у лиц с удлинением интервала QT больше 500 мс повышается риск серьезных аритмий, например желудочковой тахикардии и “пируэтной”, или двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, или пируэт-тахикардии (torsade de pointes). Примерно в одном из десяти случаев пируэт-тахикардия приводит к смерти. Большинство антипсихотических препаратов удлиняют интервал QT при передозировке, а некоторые удлиняют его даже при терапевтических дозах. Дроперидол, сертиндол и зипразидон расширяют интервал в среднем на 15–35 мс, кветиапин, галоперидол и оланзапин – на 5–15 мс. Отмечается лишь приблизительная связь между удлинением интервала QT и риском внезапной смерти. Кроме того, считают, что риск, связанный с антипсихотическими препаратами, повышается у лиц с уже имеющимся заболеванием сердца, у тех, кто принимает многочисленные препараты, действующие на интервал QT, и у тех, кто принимает антипсихотические препараты в высокой дозе в течение длительного периода времени. Почти нет данных о связи со способом введения антипсихотического препарата. Необходимо получить больше данных, чтобы прояснить, в какой степени лица с нарушениями в психической сфере, которые умирают внезапно, уже имеют заболевание сердца.

Это первая из двух статей, в которых обсуждаются антипсихотические препараты и внезапная сердечная смерть. Во второй статье освещаются вопросы мониторинга состояния пациентов и предотвращения случаев такой смерти (Abdelmawla & Mitchell).

Внезапная необъяснимая смерть у индивидов с нарушениями в психической сфере впервые была описана в 1849 году, а предположение о связи ее с приемом антипсихотических препаратов было высказано 40 лет назад (Reinert & Hermann, 1960; Titier et al, 2005). Недавно регуляторные органы в нескольких странах выразили озабоченность по поводу связи между приемом антипсихотических препаратов и риском удлинения интервала QT, серьезных аритмий и внезапной кардиогенной смерти (Комитет по вопросам безопасности лекарственных средств, 1990; Королевский колледж психиатров, 1997; Национальный институт клинического мастерства, 2004).

В Европе и США предоставление лицензии для нескольких антипсихотических препаратов не допускали или откладывали, другие были сняты с производства. В 1990 году Комитет по вопросам безопасности лекарственных средств в Соединенном Королевстве сообщил о 13 случаях внезапной необъяснимой смерти, связанной с приемом пимозида. Это привело к ограничению его суточной дозы до 20 мг и вынудило рекомендовать периодический контроль ЭКГ у пациентов, принимающих ежедневно более 16 мг (Комитет по вопросам безопасности лекарственных средств, 1990). В 1998 году этот же комитет выявил данные, свидетельствующие о связи приема сертиндола с 13 случаями серьезной, но не фатальной аритмии (36 смертельных случаев были предположительными) и подтолкнувшие Лундбек добровольно временно прекратить продажу лекарственного препарата (Комитет по вопросам безопасности лекарственных средств, 1998). Интересно, что в 2001 году Европейский комитет по запатентованным медицинским изделиям снова разрешил его применение “на основе зарегистрированного имени пациента”. В 1998 году регуляторные органы США выразили озабоченность по поводу удлинения интервала QT, как следствие, тиоридазин, мезоридазин и дроперидол получили предостережение в форме “черной вставки”, а зипразидон – полужирным шрифтом. К концу 2000 года после смерти 21 человека вследствие приема назначенного врачами тиоридазина, которая привлекла внимание Комитета по вопросам безопасности лекарственных средств (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 2000), этот препарат стал препаратом второй очереди в лечении шизофрении у лиц, которые лечатся непосредственно у консультанта-психиатра. Вскоре после этого дроперидол был отозван с рынка его производителями. В Соединенном Королевстве выпуск атипичного антипсихотического препарата зипразидона откладывают, поскольку более чем у 10% пациентов, принимающих этот препарат, возникло легкое удлинение интервала QT (вставка 1). Однако в одной крупной серии 2988 пациентов, принимающих зипразидон, лишь у двух отмечалось удлинение интервала QT более 500 мс (Trenton et al, 2003).

Несколько авторов задавались вопросом, оправданны ли эти ограничения, утверждая, что относительный и абсолютный риски серьезных неблагоприятных событий неясны на основании только данных историй болезни или изменений ЭКГ (Dershwitz, 2002).

В этой статье мы рассматриваем возможные механизмы внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами, и вероятность серьезных неблагоприятных событий у лиц с изменениями ЭКГ, вызванными лекарственными препаратами.


Вставка 1. Интервалы QTс

Интервал QT определяет время между началом и окончанием электрической активности желудочков. Его получают путем корригирования QT на частоту сердечных сокращений, используя формулу регрессии (например, Bazett, Friderica). Обсуждение этого вопроса см. в части 2 этого обзора (Abdelmawla & Mitchell, 2006)


Вставка 2. Причины внезапной кардиогенной смерти

· Поражение коронарных артерий.

· Ишемическая кардиомиопатия.

· Неишемическая кардиомиопатия.

· Гипертрофическая кардиомиопатия.

· Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия.

· Сотрясение сердца.

· Саркоидоз.

· Амилоидоз.

· Миокардит.

· Порок клапанов сердца.

· Врожденное заболевание сердца.

· Опухоли сердца.

· Синдром удлиненного интервала QT.

· Синдром Бругада (вставка 3).

· Синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта (вставка 3).

· Нарушения электролитного равновесия.

· Тиреотоксикоз.

· Проаритмия вследствие приема антиаритмических веществ.

· Кокаин.

По Spector (2005)


Что подразумевается под внезапной смертью?

Внезапная смерть — это неожиданная смерть человека, у которого не выявлено острого угрожающего жизни заболевания, однако он умирает из-за фатального медицинского фактора (вставка 2). Частота внезапной смерти в населении составляет примерно 400 тыс. случаев в год в США и, возможно, 80 тыс. в год в Великобритании (Maron, 2003). Однако она редко случается в психиатрических отделениях, в первую очередь из-за кратковременных периодов наблюдения, по сравнению с риском на протяжении жизни. Mehtonen и коллеги (1991) выявили лишь 49 случаев внезапной смерти среди 25000 лиц с психическими расстройствами, наблюдавшихся в течение трех лет. Jusic и Lader (1994) подчеркивали, что результаты патолого-анатомического исследования не дают объяснения в большинстве случаев внезапной смерти, случившихся в психиатрических отделениях.

Небольшое исследование, в котором были изучены 74 случая внезапной смерти в пяти психиатрических больницах северо-восточной Англии в течение двенадцатилетнего периода, позволило получить некоторые полезные эпидемиологические данные (Reilly et al, 2002). Случаи внезапной смерти составляют примерно 5% всех случаев смерти в психиатрических больницах. Около 20% случаев внезапной смерти лиц с нарушениями в психической сфере происходят у лиц в возрасте до 65 лет. Вопреки ранее высказываемым опасениям крайне редко умирают пациенты, в отношении которых применяют меры физического стеснения, при поведенческом расстройстве или вскоре после проведения быстрой транквилизации. В опубликованных случаях внезапной смерти пациентам при жизни чаще всего назначали антипсихотические препараты, но в этой серии 74 случаев внезапной смерти 40% индивидов не принимали эти препараты во время события. Примерно у трети индивидов диагностировалась шизофрения, у трети — аффективное расстройство и еще у трети — органическое психическое расстройство (например, делирий или деменция).

Заверенные очевидцами отчеты свидетельствуют о том, что предвестником внезапной смерти является неожиданная потеря сознания в течение одного часа возникновения острых симптомов: боль в грудной клетке, слабость или чувство усталости, сильное сердцебиение. Если очевидцев смерти нет, полагают, что описание случая внезапной смерти может быть адекватным, если известно, что у индивида было стабильное соматическое состояние менее чем за 24 часа до смерти без клинических данных о ее причине (Myerberg, 1997; Priori et al, 2001). При внезапной смерти молодых индивидов в большинстве случаев данные патолого-анатомического исследования свидетельствуют о наличии прижизненной сердечной патологии (часто называемой внезапной кардиогенной смертью). Однако считают, что в большинстве случаев внезапной смерти молодых индивидов с нарушениями в психической сфере отсутствуют структурные патологические изменения, хотя нет качественных публикаций о серии патолого-анатомических исследований психиатрических случаев (Reilly et al, 2002; Maron, 2003).


Вставка 3. Синдромы Бругада и Вольфа–Паркинсона–Уайта и сотрясение сердца

Синдром Бругадa

Это врожденная форма сердечной аритмии, характеризующаяся подъемом сегмента S–T ЭКГ в отведениях V1–V3, а также полной или неполной блокадой правой ножки пучка Гиса. Примерно в 20% случаев основной этиологический фактор – дефект гена SCN5A.

Синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта

Синдром характеризуется наличием аномального дополнительного пучка волокон, по которому проходят электрические импульсы между предсердием и желудочком, но при этом электрические импульсы могут обходить атриовентрикулярный узел. Поскольку этот узел и дополнительный пучок проведения имеют разную скорость распостранения импульса и разные рефрактерные периоды, может формироваться контур циркуляции возбуждения (повторное возвращение импульса в один и тот же участок миокарда), вызывающий пароксизмальную тахикардию.

Сотрясение сердца

При сотрясении сердца тупой непроникающий удар по грудной клетке вызывает остановку сердца.


Среди серии случаев внезапной сердечной смерти у 14 пациентов, принимающих антипсихотические препараты, Green (1998) по результатам патолого-анатомического исследования выявил один случай “хронической сердечной интоксикации”. В исследовании, проведенном в Финляндии с целью изучения результатов аутопсии в случаях смерти, связанных с приемом антипсихотических препаратов, среди индивидов, у которых наступила внезапная кардиогенная смерть несмотря на отсутствие структурных изменений в сердце, у половины прежде абсолютно не было никаких симптомов (Chugh et al, 2000). Это свидетельствует о том, что в большинстве случаев смерть наступает вследствие аритмий, а не вследствие одной из множества других возможных причин, например гипертрофическая кардиомиопатия, сотрясение сердца (вставка 3), аномалия коронарных артерий, разрыв аневризмы аорты, миокардит и порок клапанов сердца (Spector, 2005). Истинное распространение начальных аритмий неизвестно, поскольку обычно проходит несколько минут между коллапсом и оценкой ритма. По данным Engdahl и коллег (2002), записи, полученные во время эпизодов внезапной кардиогенной смерти, демонстрировали желудочковые аритмии примерно в 85% случаев.

Насколько распространена внезапная смерть, вызванная антипсихотическими препаратами?

Смертность среди больных шизофренией

Среди лиц с психическими расстройствами отмечается избыточный показатель смертности (стандартизованные коэффициенты смертности вследствие всех причин смерти в 1,7 раза выше среди мужчин и в 1,3 — среди женщин) даже после учета эффекта самоубийства (Waddington et al, 1998; Цsby et al, 2000). Этот повышенный риск смерти (исключая случаи смерти вследствие самоубийства) сохраняется для больных шизофренией (Allebeck & Wistedt, 1986; Brown et al, 2000) или депрессией (Saz & Dewey, 2001), а также для больных с делирием и деменцией. Стандартизованный коэффициент смертности в два раза выше как среди мужчин, так и среди женщин, страдающих шизофренией (Hewer & Rossler, 1997; Цsby et al, 2000).

Этиологические факторы комплексные и включают множественные нарушения соматического здоровья, повышенный показатель факторов риска развития сосудистых заболеваний (курение, малоподвижный образ жизни, ожирение, сахарный диабет) и более низкий (по сравнению с прогнозируемым) показатель пользования медицинской помощью (Nose et al, 2003; Connolly & Kelly, 2003). Однако самая серьезная единственная причина — это сердечно-сосудистое заболевание. При более подробном изучении полученные данные показывают, что у больных шизофренией повышена частота возникновения аритмий, обмороков, недостаточности сердечной деятельности, сахарного диабета и инсультов (Curkendall et al, 2004).

Два серьезных фактора риска избыточной смертности у психически больных — это сопутствующее соматическое заболевание и прием антипсихотических препаратов. Последние не обязательно являются причиной, поскольку более высокие дозы могли быть связаны со смертностью через вмешивающийся фактор, например худшее соматическое здоровье у лиц с более тяжелыми нарушениями в психической сфере. По сравнению с суммарной избыточной смертностью (исключая случаи смерти вследствие самоубийства) количество случаев смерти, которые можно было бы объяснить приемом лекарственных препаратов, невелико, но многие утверждают, что к ятрогенной смертности следует относиться серьезно, принимая соответствующие меры для ее предотвращения (Abdelmawla & Mitchell, 2006).

Смертность среди пациентов, принимающих антипсихотические препараты

Ray и коллеги (2001) провели ретроспективное когортное исследование 500 тыс. пациентов программы Medicaid в штате Теннеси (США) в 1988–1993 годах — до появления атипичных антипсихотических препаратов. Они обнаружили, что риск внезапной смерти для индивидов, принимающих антипсихотические препараты, в 2,39 раза превышал таковой у тех, кто не получал эти вещества. Montout и коллеги (2002) провели четырехлетнее проспективное исследование по изучению 3474 больных шизофренией. Риск смерти вследствие “всех причин” и риск смерти “не вследствие самоубийства” был повышен у принимающих тиоксантены (только их или вместе с другими препаратами) и атипичные антипсихотические препараты (отношение шансов OR = 2,06). Hennessy и коллеги (2002) ретроспективно изучали частоту случаев остановки сердца и желудочковой аритмии у лиц с леченой шизофренией и в когорте из 90 тыс. человек без шизофрении, составившей контрольную группу и взятой из трех программ Medicaid (США) за период между 1993 и 1996 годами. Для лечения пациентов использовались такие антипсихотические средства, как клозапин, галоперидол, рисперидон и тиоридазин. Среди лиц, лечившихся по поводу шизофрении, случаев остановки сердца и желудочковой аритмии было больше, чем в контрольной группе. Относительный риск остановки сердца и желудочковой аритмии у тех, кто принимал рисперидон, составлял 1,5, но связи “доза–реакция” не отмечалось. Liperoti и коллеги (2005) провели исследование “случай–контроль”, в котором изучались подопечные домов инвалидов в шести штатах США. Применение типичных антипсихотических препаратов (но не атипичных) ассоциировалось почти с двукратным повышением риска госпитализации по поводу желудочковых аритмий или остановки сердца, особенно у тех, у кого уже было заболевание сердца.

Смертность после быстрой транквилизации

Вызывают беспокойство сообщения о внезапной смерти после неотложного применения психотропных препаратов. По данным литературы об остром поведенческом расстройстве, иногда это связано с быстрой транквилизацией, однако в нескольких недавно проведенных крупных испытаниях с участием 1500 пациентов, в которых сравнивалась эффективность лечения зипразидоном и галоперидолом, оланзапином и галоперидолом, мидазоламом и смесью галоперидола и прометазина, не было зарегистрировано ни одного случая смерти или серьезных проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы (TREC Collaborative Group, Citrome et al, 2004).

В финском исследовании 49 случаев внезапной кардиогенной смерти (Mehtonen et al, 1991) ни один из них не ассоциировался с чрезмерным напряжением, и большинство пациентов умерли в постели более чем через четыре дня после поступления в больницу, при этом предполагалась несущественная связь с острым поведенческим расстройством. В действительности в литературе описано несколько случаев внезапной смерти, которые четко связаны именно с быстрой транквилизацией (в противоположность кумулятивной дозе антипсихотических препаратов). Jusic и Lader (1994) сообщили о двух подобных случаях. В первом 31-летний мужчина умер в считанные минуты после принудительно введенного внутримышечно лекарственного препарата. Высокая концентрация флуфеназина деканоата, обнаруженного в сердце, свидетельствовала о том, что депо-препарат для внутримышечного введения был по неосторожности введен внутривенно. Во втором случае 27-летнему мужчине с шизофренией ввели внутривенно галоперидол и диазепам в соответствующих дозах, после чего остановилось сердце, при этом патолого-анатомическое исследование не показало никаких органических изменений. Однако следует соблюдать осторожность, интерпретируя концентрации препаратов после смерти.

Altimari и коллеги для Национального альянса в защиту интересов психически больных составили список 142 случаев смерти за десятилетний период, которые произошли во время применения мер физического стеснения или изоляции. На основании этих и других данных (National Alliance for the Mentally Ill, 1998) очевидно, что в некоторых случаях механизм внезапной смерти после быстрой транквилизации, по-видимому, включает непреднамеренное задушение, а не эффект, связанный с лекарственным препаратом.

Электрокардиографические отклонения от нормы и механизмы внезапной смерти

Было проведено заслуживающее внимания исследование, в котором старались прояснить основные электрические компоненты, которые предрасполагают индивидов к желудочковой фибрилляции и внезапной сердечной смерти. Известно, что желудочковая тахикардия вначале перерастает в желудочковую фибрилляцию либо в пируэт-тахикардию (torsade de pointes или “twisting of the pointes”), а затем быстро приводит к асистолии (остановке сердца). Большинство исследователей концентрировались на изучении риска у лиц с ишемической болезнью сердца или с другими заболеваниями, сопровождающимися недостаточностью сердечной деятельности (Lane et al, 2005). У лиц без органической патологии сердца было изучено лишь ограниченное количество факторов риска, при этом большинство данных относятся к электрокардиографическим маркерам, например интервалу QT (дополнительные сведения изложены в части 2 этого обзора: Abdelmawla & Mitchell, 2006).

Пируэт-тахикардия

Хотя этот тип желудочковой тахикардии часто имеет преходящий характер, примерно в трети случаев она приводит к желудочковой фибрилляции, а в одном из десяти случаев вызывает внезапную смерть (O’Brien & Oyebode, 2003; Montanez et al, 2004). Пируэт-тахикардия в основном непредсказуема, но все же определенные факторы риска можно установить (вставка 4). Она обычно возникает при приеме лекарственных средств, которые вызывают удлинение интервала QT более 500 мс одновременно приводя к полиморфной желудочковой тахикардии (на ЭКГ синусоидальные колебания амплитуды комплексов QRS) (Morganroth, 1993; Zareba & Moss, 2003). Пациенты с удлинением интервала QT относятся к группе особого риска, если у них наблюдаются аритмии, связанные с интервалом QT, например внезапная брадикардия или длинные паузы (например, компенсаторные паузы после желудочковой эктопии), повышенные зубцы U, эпизоды альтернации зубцов Т, полиморфные желудочковые ранние экстрасистолы, бигеминия или непостоянная полиморфная пароксизмальная желудочковая тахикардия. Лечение пируэт-тахикардии включает отмену аллергенов, основанное на опыте введение магния независимо от его концентрации в сыворотке крови, корригирование содержания калия в сыворотке крови до 4,5–5 mEq/л и меры по увеличению частоты сердечных сокращений (изопреналин или электрокардиостимуляция), если необходимо. Однако предотвращение этой патологии, вероятно, является наиболее важной стратегией для пациентов группы риска.

Отклоняющиеся от нормы изменения интервала QT

Изменения интервала QT можно разделить на три типа:

· удлинение интервала;

· разная продолжительность интервалов в разных отведениях ЭКГ (дисперсия QT);

· изменчивость QT со временем.

В связи с антипсихотическими препаратами более или менее углубленно изучалось только удлинение интервала QT. Корригированный по частоте сердечных сокращений интервал QT обычно составляет около 400 мс, а величины менее 440 мс считаются нормальными (Glassman Bigger, 2001); корригированные величины QT (QTс) свыше 450 мс (мужчины) или 460 мс (женщины) свидетельствуют о его удлиненнии. Таким образом, существует пограничная зона неопределенной значимости (Al-Khatib et al, 2003; Taylor, 2003). Общепринято, что предельное значение 500 мс указывает на существенно повышенный риск развития таких аритмий, как пируэт-тахикардия (Botstein 1993; Welch & Chue, 2000; Glassman Bigger, 2001; Malik &Camm, 2001). Прогрессирующее удлинение интервала QT на повторных ЭКГ служит предупреждающим сигналом (Rautaharju & Zhang, 2002). Вообще, чем больше интервал QTс, тем выше риск возникновения “пируэтной” (или двунаправленной веретенообразной желудочковой) тахикардии либо других серьезных аритмий. Длина интервала QTс ассоциируется с риском внезапной смерти после инфаркта миокарда и врожденного синдрома удлиненного QT (Moss, 1993; de Bruyne et al, 1999). Полученные данные свидетельствуют о том, что у 5–10% лиц, у которых лекарственные препараты вызывают “пируэтную” (или двунаправленную веретенообразную желудочковую) тахикардию, происходят мутации, ассоциирующиеся с синдромом удлиненного QT (Dilaveris & Stefanadis, 2005).


Вставка 4. Факторы риска удлинения интервала QT и пируэт-тахикардии

· Преклонный возраст.

· Брадикардия.

· Врожденный синдром удлиненного интервала QT.

· Электролитные нарушения (особенно гипокалиемия или гипомагниемия).

· Женский пол.

· Заболевание сердца (особенно гипертрофия левого желудочка, ишемия или малая фракция выброса левого желудочка).

· Существенные отклонения от нормы зубца Т.

· Мутации гена натриевых каналов.

· Мутации гена натриевых каналов SCN5A, приводящие к увеличению входящего натриевого тока (LQT3).

· Мутации гена калиевых каналов.

· Мутации гена KCNQ1, кодирующего белковые субъединицы калиевых каналов (LQT1).

· Мутации гена minК, ответственного за трансмембранный транспорт калия (LQT5).

· Мутации гена HERG, ответственного за трансмембранный транспорт калия (LQT2).

· Мутации гена MiRP1, ответственного за трансмембранный транспорт калия, кодирующего калиевые каналы (LQT6).


Механизмы удлинения QT, вызываемого лекарственными препаратами

Психотропные препараты могут воздействовать на интервал QT посредством блокады ионных каналов, замедляя деполяризацию. Медленная деполяризация приводит к удлинению интервала QRS, увеличивая интервал QT. Лекарственные препараты, которые блокируют натриевые каналы при деполяризации, вызывают умеренное удлинение комплекса QRS; полагают, что подобные препараты не ассоциируются с внезапной смертью у индивидов, ранее не страдавших сердечной патологией. С другой стороны, в процессе реполяризации участвуют натрий, кальций и калий. Калиевые каналы, чаще всего задействованные в возникновении вызываемых лекарственными препаратами отклонений интервала QT, являются каналами калиевого тока задержанного выпрямления (кодируемые геном human ether-a-go-go-related (HERG) K+ каналы ІКr быстро активируемого компонента выпрямления входящего тока) (DuBuske, 1999). Лекарственные препараты, которые блокируют каналы IKr (например, тиоридазин), могут замедлять реполяризацию, что приводит к удлинению сегмента S–T и зубца Т, а следовательно, интервала QTс. Таким образом, эти лекарственные препараты могут вызывать пируэт-тахикардию и внезапную смерть у кажущихся здоровыми взрослых (Witchel & Hancox, 2000).

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что клозапин, галоперидол, пимозид, сертиндол и тиоридазин блокируют реполяризацию каналов IKr in vitro (Suessbrich et al, 1997; Drolet et al, 1999). Кроме того, тиоридазин и пимозид, по-видимому, ингибируют кальциевые каналы в миоцитах у крыс, тогда как галоперидол и хлорпромазин блокируют проводимость натриевых (Na+) каналов в миоцитах (Ogata & Narahashi, 1989). Более того, в изолированных спонтанно ритмично сокращающихся волокнах Пуркинье у морских свинок хлорпромазин и тиоридазин индуцировали сразу “после деполяризации” (Studenik et al, 1998) предполагаемый триггер “пируэтной” (или двунаправленной веретенообразной желудочковой) тахикардии (Drici et al, 1998). В изолированном кошачьем сердце галоперидол, рисперидон, сертиндол, клозапин и оланзапин вызывают зависящее от дозы удлинение интервала QT (Drici et al, 1998). Хотя данное исследование и помогает понять вызываемое антипсихотическими препаратами возможное удлинение интервала QT у людей in vivо, однако следует иметь в виду, что в этих исследованиях использовались высокие дозы этих средств.

Лекарственное взаимодействие в системе цитохрома Р450 (CYP) также является фактором риска, который мы обсуждаем в части 2 этого обзора (Abdelmawla & Mitchell, 2006).

Каков риск внезапной смерти при установленных изменениях на ЭКГ?

В раннем исследовании предполагалась простая связь между степенью удлинения интервала QT и неблагоприятными исходами. Некоторые считают, что каждые 10 мс увеличения интервала корригированного QT повышают исходный риск возникновения аритмий на 5% (Moss et al, 1991). Хотя это звучит заманчиво, в настоящее время известно, что на самом деле это упрощенчество очень сложной связи между интервалом QT и риском развития сердечно-сосудистого заболевания (Cavero et al, 2000).

Montanez и коллеги (2004) провели обзор семи крупных проспективных когортных исследований, охватывающих 36031 индивида из общей популяции. У лиц с сердечно-сосудистым заболеванием удлинение корригированного интервала QT повышало относительный риск смерти в два–четыре раза, но в общей популяции связь между удлинением QTc и смертностью вследствие сердечно-сосудистых заболеваний / внезапной смерти была противоречивой. Факторы риска внезапной кардиогенной смерти у здоровых людей и у лиц с сердечной недостаточностью перечислены во вставке 5.


Вставка 5. Факторы риска внезапной смерти

Здоровые люди

· Нарушения реполяризации (синдромы удлиненного интервала QT).

· Синдром преждевременного возбуждения желудочков (синдром Вольфа–Паркинсона–
Уайта).

Лица с сердечной недостаточностью

· Ишемическая болезнь сердца.

· Дилятационная кардиомиопатия.

· Левожелудочковая систолическая дисфункция.

· Отклоняющаяся от нормы сигнал-усредненная ЭКГ.

· Непостоянные желудочковые тахикардии по записям монитора Holter.

· Сниженная вариабельность частоты сердечных сокращений.

· Альтернации зубцов Т.

· Натрийуретический пептид типа В.


Неблагоприятные исходы, связанные с конкретными антипсихотическими препаратами

Изменения ЭКГ

Результаты нескольких обсервационных исследований свидетельствуют о том, что среди лиц, лечившихся антипсихотическими препаратами, показатель изменений ЭКГ превышает прогнозируемый (рис. 1). Warner и коллеги (1996) выявили удлинение корригированного интервала QT (QTc) у 23% из 11 стационарных пациентов с хронической шизофренией по сравнению с 2% среди 42 участников контрольной группы.

Reilly и коллеги (2000) сравнили 339 пациентов, принимающих антипсихотические препараты (17% на высокой или на очень высокой дозе), без фибрилляции предсердий или без блокады ножки пучка Гиса с контрольной группой, состоящей из 101 здорового участника. В этом исследовании удлинение корригированного интервала QT было выявлено у 8% лиц, принимающих антипсихотические препараты, и у 15% тех, кто принимал антипсихотические препараты в комбинации с антидепрессантами. Повышение дозы антипсихотического препарата ассоциировалось с повышением риска удлинения корригированного интервала QT.

Kang и коллеги (2000) установили, что у 13 из 54 пациентов, лечившихся клозапином, впервые появились отклонения на ЭКГ с увеличением корригированного интервала QT, зависящим от дозы. Lin и коллеги (2004) сравнили ЭКГ у 412 стационарных пациентов, принимающих антипсихотические препараты по поводу шизофрении, и у 138 участников контрольной группы. Результаты логистического регрессионного анализа показали, что значимыми предикторами удлинения корригированного интервала QT были: преклонный возраст, женский пол и повышенные дозы клозапина, хлорпромазина, тиоридазина и сульпирида. В проспективном исследовании Harrigan и коллеги (2004) 160 пациентам с психотическими расстройствами методом случайного распределения назначали либо галоперидол, тиоридазин, зипразидон, кветиапин, оланзапин, либо рисперидон. Средние корригированные интервалы QT были удлинены, но не превышали 500 мс у каждого индивида; интересно отметить, что добавление ингибитора CYP не влияло на интервалы.

Sadanaga и коллеги (2004), изучив когорту из 688 пациентов, которым были назначены психотропные препараты, у 96 (14%) выявили корригированный интервал QT более
460 мс. Однако они также провели мониторинг 97 пациентам с круглосуточной записью ЭКГ и рассчитали интервалы QT при частоте сердечных сокращений от 80 до 50 уд./мин. Интервал QT при частоте сердечных сокращений 80 уд./мин превышал 400 мс у 14 (15%) пациентов, и при частоте сердечных сокращений 50 уд./мин он превышал 480 мс еще у дополнительных 12 (12%) пациентов.

Объединенные данные четырех рандомизированных клинических испытаний, охватывающих 2700 пациентов, свидетельствуют о том, что оланзапин не вызывал каких-либо отклонений ЭКГ от нормы (Czekalla et al, 2001).


Серьезные изменения в сердце и внезапная смерть

Описание клинических случаев

В сообщениях об отдельных клинических случаях, в которых связывали прием антипсихотических препаратов и появление сердечных аритмий, речь шла о тиоридазине (Liberatore & Robinson, 1984; Donatini et al, 1992), пимозиде (Committee on Safety of Medicines, 1990), сульпириде, дроперидоле, галоперидоле (Kriwisky et al, 1990; Jackson et al, 1997), сертиндоле (Committee on Safety of Medicines, 1999), рисперидоне (Zarate et al, 1997), зипразидоне (Adolfsson & Lindblom, 2002) и клозапине (Killian et al, 1999; Hдgg et al, 2001). Прием клозапина также был связан с потенциально фатальными миокардитом и кардиомиопатией у соматически здоровых молодых взрослых, страдающих шизофренией. Активный миокардит расценивали как распространенный предшественник идиопатической дилятационной кардиомиопатии, но он выявляется у меньшинства пациентов с дилятационной кардиомиопатией (Kopecky & Gersh, 1987). Подтверждающие доказательства можно получить только при биопсии или аутопсии эндокарда и миокарда.

Рис. 1. Удлинение корригированного интервала QT при приеме распространенных антипсихотических препаратов: 183 пациентам с нормальной ЭКГ до начала лечения методом случайного распределения назначали один из шести антипсихотических препаратов в максимальной суточной дозе: 160 мг зипразидона, 16 мг рисперидона, 20 мг оланзапина, 750 мг кветиапина, 300 мг тиоридазина и 15 мг галоперидола (данные PsychoPharmacological Drugs Advisory Committee, 2000)

С 1980 года поступили сообщения о 213 случаях миокардита у лиц, принимающих клозапин, минимум 50 человек умерли (Hдgg et al, 2001; Merrill et al, 2005). В некоторых сериях около половины случаев вызванного клозапином миокардита заканчивались смертью, а также примерно четверть этих лиц умирали внезапно.

Изучение случаев назначения слишком высоких доз антипсихотических препаратов

При приеме слишком высоких доз возможна связь между приемом тиоридазина и удлинением корригированного интервала QT по типу “доза–реакция”, которая не отмечается при приеме хлорпромазина (Strachan et al, 2004). Однако в серии случаев отмечалась связь приема хлорпромазина с желудочковыми аритмиями и пируэт-тахикардией (Hoehns et al, 2001). Buckley и коллеги (1995) продемонстрировали, что кардиотоксическое действие (на которое указывают тахикардия, удлиненный корригированный интервал QT и удлиненный интервал QT, расширенный комплекс QRS и аритмии), по-видимому, особенно типично при приеме слишком больших доз тиоридазина (Buckley et al, 1995). Обзор публикаций об отдельных случаях приема слишком больших доз антипсихотических препаратов, включая атипичные препараты оланзапин, кветиапин и амисулприд (но не арипипразол или зотепин), показал, что почти все случаи фатального исхода были связаны с приемом типичных антипсихотических препаратов (Trenton et al, 2003). Однако Capel и коллеги не выявили смертельных исходов в серии случаев приема слишком больших доз оланзапина, клозапина, рисперидона и сульпирида за семимесячный период (Capel et al, 2000).

Эпидемиологические исследования

Сообщения об отдельных клинических случаях являются полезными, указывая на потенциальную проблему, однако оценка степени риска требует проведения крупных экспериментальных или фармакоэпидемиологических исследований. В проспективном когортном исследовании 88 стационарных пациентов с шизофренией, которых наблюдали в течение десяти лет, Waddington и коллеги (1998) продемонстрировали связь между увеличением количества антипсихотических препаратов, назначенных одновременно, и более коротким периодом дожития (RR = 2,46). Reilly и коллеги (2000) в исследовании по изучению ЭКГ у 495 пациентов с психическими расстройствами выявили доказательства удлинения корригированного интервала QT при приеме тиоридазина (OR = 5,3) и дроперидола (OR = 6,7). Они обнаружили положительную связь между приемом антипсихотического препарата и удлинением корригированного интервала QT по типу “доза–реакция”. Риск возрастал, если пациентам назначали дозу в пересчете на хлорпромазиновый эквивалент более 1000 мг в день. Королевский колледж психиатров (1997) рекомендует соблюдать осторожность при назначении доз, выше указанной. Modai и коллеги (2000) обнаружили четырехкратное увеличение количества случаев внезапной смерти среди 561 индивида, принимающих клозапин, по сравнению с 4918 участниками контрольной группы, и в 75% случаев смерти не была установлена медицинская причина.

Две американские бригады исследователей изучали административные базы данных (Ray et al, 2001; Hennessy et al, 2002). В исследовании, проведенном Hennessy и коллегами, члены бригады сравнивали относительный риск остановки сердца или желудочковой аритмии и смерти у пациентов, принимающих клозапин, рисперидон и тиоридазин, с риском у тех, кто получал галоперидол. Клозапин и тиоридазин не ассоциировались с более высоким риском неблагоприятных проявлений со стороны сердца (по сравнению с галоперидолом), в то время как рисперидон ассоциировался с более высоким риском аритмий и смерти любой этиологии (по сравнению с галоперидолом). Кроме того, отмечалась связь между приемом тиоридазина и аритмиями по типу “доза–реакция”, особенно если доза превышала 600 мг (Hennessy et al, 2002).

Совсем недавно исследователи из Нидерландов (Straus et al, 2004) провели популяционное исследование “случай–контроль”, в котором были изучены 554 случая внезапной кардиогенной смерти. Риск смерти был в три раза выше у тех, кто принимал антипсихотические препараты, в шесть раз у тех, кто получал бутирофеноны (преимущественно пипамперон и галоперидол), но незначимо выше у тех, кому были назначены фенотиазины (преимущественно хлорпромазин и тиоридазин). Связь также зависела от величины дозы и длительности лечения, тенденция к повышению риска отмечалась у лиц моложе 65 лет.

Учитывая озабоченность в отношении дроперидола в США, Domino и коллеги (1999) оценили риск, связанный с приемом дроперидола, в 45 отдельных исследованиях. В двадцати из них, охватывавших 3339 пациентов, специально рассматривалась частота побочных эффектов, при этом не было ни одного случая кардиотоксического действия или внезапной смерти. До предупреждения в форме “черной вставки” в США Администрация по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств провела поиск спонтанных сообщений в своей и в глобальной базе данных о неблагоприятных проявлениях при применении дроперидола. Были выявлены сообщения о 94 случаях смерти (14 при применении низкой дозы) и 34 случая отклонений со стороны сердца без смертельного исхода. Однако этот препарат назначали изолированно только в трех смертельных и в трех несмертельных случаях (Kao et al, 2003). Данные о явно низком риске приема дроперидола и некоторых других лекарственных препаратов, которые четко удлиняют интервал QT, еще предстоит полностью объяснить. Одно из возможных объяснений – степень их проникновения в сердце (Titier et al, 2004).

Выводы

Внезапная смерть объясняет незначительное меньшинство избыточных случаев смерти у лиц с нарушениями в психической сфере. Общее состояние соматического здоровья, сопутствующие соматические заболевания и такие факторы риска, как ожирение, курение, малоподвижный образ жизни и сахарный диабет, существенно влияют на ускоренное наступление смерти и несомненно влияют на частоту внезапной кардиогенной смерти. Роль, которую играют антипсихотические препараты, пока что полностью не прояснена. Многие антипсихотические препараты (в том числе атипичные) явно вызывают зависящее от дозы удлинение корригированного интервала QT, и это, по-видимому, имеет большое значение у лиц, которые принимают слишком высокие дозы. Другие изменения ЭКГ также возникают, но они пока что недостаточно изучены. В крупных качественно проведенных популяционных исследованиях риск, обусловленный удлинением интервала QT, по-видимому проявляется в умеренном повышении смертности и увеличении количества случаев внезапной смерти. В крупном исследовании с четкой нацеленностью на изучение лекарственных препаратов это отражается в увеличении количества случаев внезапной смерти среди пациентов, которым назначены антипсихотические препараты. К лекарственным препаратам более высокого риска относятся тиоридазин, дроперидол, сертиндол и зипразидон; учитывая современные данные, кветиапин, галоперидол, хлорпромазин и оланзапин можно считать препаратами более низкого риска. Самым серьезным модифицирующим фактором при внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами, является доказанное (или латентное) сердечно-сосудистое заболевание. Дополнительный стойкий фактор риска — кумулятивная доза антипсихотического препарата (включая полипрагмазию) (Waddington et al, 1998; Hennessy et al, 2002). В клиническом отношении это серьезная проблема. Ganguly и коллеги (2004) выявили, что частота применения комбинации лекарственных препаратов среди 31435 больных шизофренией составляет 40%. Не следует также недооценивать сопутствующие соматические заболевания: 16% пациентов с шизофренией имеют минимум одно соматическое заболевание, связанное с удлинением интервала QT (Kalsker et al, 2003), и до 74% — другую хроническую соматическую патологию (Jones et al, 2004).

В части 2 этого обзора (Abdelmawla & Mitchell, 2006) мы обсудим мониторирование состояния лиц, принимающих антипсихотические препараты, и меры предотвращения внезапной смерти, вызываемой антипсихотическими препаратами.

ЛИТЕРАТУРА

Abdelmawla, N. & Mitchell, A. J. (2006) Sudden cardiac death and antipsychotic drugs. Part 2: Monitoring and prevention. Advances in Psychiatric Treatment, 12, in press.

Adolfsson, R. & Lindblom, Y. (2002) Cardiac conduction disturbances in two patients receiving ziprasidone mono-therapy. Schizophrenia Research, 53(3) (suppl.), 162.

Al-Khatib, S. M., LaPointe, N. M., Kramer, J. M., et al (2003) What clinicians should know about the QT interval. JAMA, 289, 2140–2127.

Allebeck, P. & Wistedt, B. (1986) Mortality in schizophrenia. A ten year follow-up based on the Stockholm County inpatient register. Archives of General Psychiatry, 43, 650–653.

Botstein, P. (1993) Is QT interval prolongation harmful? A regulatory perspective. American Journal of Cardiology, 72, 50B–52B.

Brown, S., Barraclough, B. & Inskip, H. (2000) Causes of the excess mortality of schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 177, 212–217.

Buckley, N. A., Whyte, I. M. & Dawson, A. H. (1995) Cardiotoxicity more common in thioridazine overdose than with other neuroleptics. Journal of Toxicology. Clinical Toxicology, 33, 199–204.

Capel, M. M., Colbridge, M. G. & Henry, J. A. (2000) Overdose profiles of new antipsychotic agents. International Journal of Neuropsychopharmacology, 3, 51–54.

Cavero, I., Mestre, M., Guillon, J. M., et al (2000) Drugs that prolong QT interval as an unwanted effect: assessing their likelihood of inducing hazardous cardiac dysrhythmias. Expert Opinion in Pharmacotherapy, 1, 947–973.

Chugh, S. P., Kelly, K. L. & Titus, J. L. (2000) Sudden cardiac death with apparently normal heart. Circulation, 102, 649–654.

Citrome, L., Brook, S., Warrington, L., et al (2004) Ziprasidone versus haloperidol for the treatment of agitation. Annals of Emergency Medicine, 44(4) (suppl.), S22.

Committee on Safety of Medicines (1990) Cardiotoxic effects of pimozide. Current Problems in Pharmacovigilance, 29, 1.

Committee on Safety of Medicines (1996) Drug-induced prolongation of the QT interval. Current Problems in Pharmacovigilance, 22, 2.

Committee on Safety of Medicines (1998) Suspension of Availability of Serdolect (Sertindole). London: Department of Health.

Committee on Safety of Medicines (1999) Suspension of availability of sertindole (Serdolect) due to reports of sudden cardiac death. Current Problems in Pharmacovigilance, 25, 1.

Connolly, M. & Kelly, C. (2005) Lifestyle and physical health in schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 125–132.

Curkendall, S. M., Mo, J., Glasser, D. B., et al (2004) Cardiovascular disease in patients with schizophrenia in Saskatchewan, Canada. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 715–720.

Czekalla, J., Beasley, C. M., Dellva, M. A., et al (2001) Analysis of the QTc interval during olanzapine treatment of patients with schizophrenia and related psychosis. Journal of Clinical Psychiatry, 62, 191–198.

de Bruyne, M. C., Hoes, A. W., Kors, J. A., et al (1999) Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly: the Rotterdam Study. European Heart Journal, 20, 278–284.

Dershwitz, M. (2002) Droperidol: should the black box be light gray? Journal of Clinical Anesthesia, 14, 598–603.

Dilaveris, P. E. & Stefanadis, C. I. (2005) Molecular predictors of drug-induced prolongation of the QT interval. Current Medicinal Chemistry – Cardiovascular and Hematological Agents, 3, 105–118.

Domino, K., Anderson, E., Polissar, N., et al (1999) Comparative efficacy and safety of ondansetron, droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis. Anaesthetics and Analgesia, 88, 1370–1379.

Donatini, B., LeBlaye, I. & Krupp, P. (1992) Transient cardiac pacing is insufficiently used to treat arrhythmia associated with thioridazine. Cardiology, 81, 340–341.

Drici, M. D., Wang, W. X., Liu, X., et al (1998) Prolongation of QT interval in isolated feline hearts by antipsychotic drugs. Journal of Clinical Psychopharmacology, 18, 477–481.

Drolet, B., Vincent, F., Rail, J., et al (1999) Thioridazine lengthens repolarization of cardiac ventricular myocytes by blocking the delayed rectifier potassium current. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 288, 1261–1268.

DuBuske, L. M. (1999) Second-generation antihistamines: the risk of ventricular arrhythmias. Clinical Therapeutics, 21, 281–295.

Engdahl, J., Holmberg, M., Karlson, B. W., et al (2002) The epidemiology of out-of-hospital ‘sudden’ cardiac arrest. Resuscitation, 52, 235–245.

Ganguly, R., Kotzan, J. A., Miller, L. S., et al (2004) Prevalence, trends, and factors associated with antipsychotic poly-pharmacy among Medicaid-eligible schizophrenia patients, 1998–2000. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 1377–1388.

Glassman, A., H. & Bigger Jr., J. T. (2001) Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. American Journal of Psychiatry, 158, 1774–1782.

Green, L. K. (1988) Sudden death and prolonged antipsychotic drugs. American Journal of Clinical Psychiatry, 90, 501.

Hдgg, S., Spigset, O., Bate, A., et al (2001) Myocarditis related to clozapine treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology, 21, 382–388.

Harrigan, E. P., Miceli, J. J., Anziano, R., et al (2004) A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition. Journal of Clinical Psychopharmacology, 24, 62–69.

Hennessy, S., Bilker, W. B., Knauss, J. S., et al (2002) Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data. BMJ, 325, 1070.

Hewer, W. & Rossler, W. (1997) Mortality among inpatients with functional psychiatric disorder. Fortschritte Der Neurologie, Psychiatrie, 65, 171–181.

Hoehns, J, D., Stanford, R. H., Geraets, D. R., et al (2001) Torsades de pointes associated with chlorpromazine: case report and review of associated ventricular arrhythmias. Pharmacotherapy, 21, 871–883.

Jackson, T., Ditmanson, L. & Phibbs, B. (1997) Torsades de pointes and low-dose oral haloperidol. Achives of Internal Medicine, 157, 2013–2015.

Jones, D. R., Macias, C., Barreira, P. J., et al (2004) Prevalence, severity, and co-occurrence of chronic physical health problems of persons with serious mental illness. Psychiatric Services, 55, 1250–1257.

Jusic, N. & Lader, M. (1994) Post-mortem antipsychotic drug concentrations and unexplained deaths. British Journal of Psychiatry, 165, 787–791.

Kalsekar, I. D., Makela, E. H. & Moeller, K. E. (2003) Analysis of West Virginia Medicaid claims data for the prevalence of medical conditions and use of drugs likely to cause QT prolongation in patients with schizophrenia. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental, 64, 538–550.

Kang, U. G., Kwon, J. S., Ahn, Y. M., et al (2000) Electrocardiographic abnormalities in patients treated with clozapine. Journal of Clinical Psychiatry, 61, 441–446.

Kao, L. W., Kirk, M. A., Evers, S. J., et al (2003) Droperidol, QT prolongation, and sudden death: what is the evidence? Annals of Emergency Medicine, 41, 546–558.

Killian, J. G., Kerr, K., Lawrence, C., et al (1999) Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet, 354, 1841–1845.

Kopecky, S. L. & Gersh, B. J. (1987) Dilated cardiomyopathy and myocarditis: natural history, etiology, clinical manifestations, and management. Current Problems in Cardiology, 12, 569–647.

Kriwisky, M., Perry, G. Y., Tarchitsky, D., et al (1990) Haloperidol-induced torsades de pointes. Chest, 98, 482–484.

Lane, R. E., Cowie, M. R. & Chow, A. W. C. (2005) Prediction and prevention of sudden cardiac death in heart failure. Heart, 91, 674–680.

Liberatore, M. A. & Robinson, D. S. (1984) Torsades de pointes: a mechanism for sudden death associated with neuroleptic drug therapy? Journal of Clinical Psychopharmacology, 4, 143–146.

Lin, C. H., Chen, M. C., Wang, S. Y., et al (2004) Predictive factors for QTc prolongation in schizophrenic patients taking antipsychotics. Journal of the Formosan Medical Association, 103, 437–441.

Liperoti, R., Gambassi, G., Lapane, K. L., et al (2005) Conventional and atypical antipsychotics and the risk of hospitalization for ventricular arrhythmias or cardiac arrest. Archives of Internal Medicine, 165, 696–701.

Malik, M. & Camm, A. J. (2001) Evaluation of drug-induced QT interval prolongation. Drug Safety, 24, 323–351.

Maron, B. J. (2003) Sudden death in young athletes. New England Journal of Medicine, 349, 1064–1075.

Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (2000) MHRA (Medicines) Restricts the Use of Thioridazine. MHRA Press Release 2000/0734. London: MHRA.

Mehtonen, O. P., Aranki, K., Malkonen, L., et al (1991) A survey of sudden death associated with the use of antipsychotics or antidepressant drugs: 49 cases in Finland. Acta Psychiatrica Scandinavica, 84, 58–64.

Merrill, D. B., Dec, G. W. & Goff, D. C. (2005) Adverse cardiac effects associated with clozapine. Journal of Clinical Psychopharmacology, 25, 32–41.

Modai, I., Hirschmann, S., Rava, A., et al (2000) Sudden death in patients receiving clozapine treatment. A preliminary investigation. Journal of Clinical Psychopharmacology, 20, 325–327.

Montanez, A., Ruskin, J. N., Hebert, P. R., et al (2004) Prolonged QTc interval and risks of total and cardiovascular mortality and sudden death in the general population. A review and qualitative overview of the prospective cohort studies. Archives of Internal Medicine, 164, 943–948.

Montout, C., Casadebaig, F., Lagnaoui, R., et al (2002) Neuroleptics and mortality in schizophrenia: prospective analysis of deaths in a French cohort of schizophrenic patients. Schizophrenia Research, 57, 147–156.

Morganroth, J. (1993) Relations of QTc prolongation on the electrocardiogram to torsades de pointes: definitions and mechanisms. American Journal of Cardiology, 72, 10B–13B.

Moss, A. J. (1993) Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc interval prolongation: a review. American Journal of Cardiology, 72, 23B–25B.

Moss, A. J., Schwartz, P. J., Crampton, R. S., et al (1991) The long QT syndrome: prospective longitudinal study of 328 families. Circulation, 84, 1136–1144.

Myerberg, R. J. (1997) Cardiac arrest and sudden cardiac death. In Heart Disease: A Text Book of Cardiovascular Medicine (ed. E. Braunwald), pp. 742–779. New York: WB Saunders.

National Alliance for the Mentally Ill (1998) Cries of Anguish: A Summary of Reports of Restraints and Seclusions Abuse Received Since the October 1998 Investigation by the Hartford Courant. Arlington, VA: National Alliance on Mental Illness. http://www.nami.org/update/hartford.html

National Institute for Clinical Excellence (2004) The Short-term Management of Disturbed (Violent) Behaviour in Adult Psychiatric Inpatient Settings. First Consultation document. London: NICE.

Nose, M., Barbui, C. & Tansella, M. (2003) How often do patients with psychosis fail to adhere to treatment programmes? A systematic review. Psychological Medicine, 33, 1149–1160.

Obias-Manno, D. & Wijetunga, M. (2004) Risk stratification and primary prevention of sudden cardiac death. AACN Clinical Issues, 15, 404–418.

O’Brien, P. & Oyebode, F. (2003) Psychotropic medication and the heart. Advances in Psychiatric Treatment, 9, 414–423.

Ogata, N. & Narahashi, T. (1989) Block of sodium channels by psychotropic drugs in single guinea-pig cardiac myocytes. British Journal of Pharmacology, 97, 905–913.

Цsby, U., Correia, N., Brandt, L., et al (2000) Mortality and causes of death in schizophrenia in Stockholm County, Sweden. Schizophrenia Research, 45, 21–28.

Priori, S. G., Alliot, E., Blomstrom-Lundqvit, C., et al (2001) Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. European Heart Journal, 22, 1374–1450.

PsychoPharmacological Drugs Advisory Committee (2000) Conclusion. In FDA Background on ZeldoxTM (Ziprasidone Hydrochloride Capsules). Pfizer, Inc. Rockville, MD: Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3619b1b.pdf

Rautaharju, P. M. & Zhang, Z. M. (2002) Linearly scaled, rate-invariant normal limits for QT interval: eight decades of incorrect application of power functions. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 12, 1211–1218.

Ray, W. A., Meredith, S., Thapa, P. B., et al (2001) Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Archives of General Psychiatry, 58, 1161–1167.

Reilly, J. G., Ayis, S. A., Ferrier, I. N., et al (2000) QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet, 355, 1048–1052.

Reilly, J. G., Ayis, S. A., Ferrier, I. N., et al (2002) Thioridazine and sudden unexplained death in psychiatric in-patients. British Journal of Psychiatry, 180, 515–522.

Reinert, R. E. & Hermann, C. G. (1960) Unexplained deaths during chlorpromazine therapy. Journal of Nervous and Mental Disease, 131, 435–442.

Royal College of Psychiatrists (1997) The Association between Anti-psychotic Drugs and Sudden Death. Report of the Working Group of the Royal College of Psychiatrists’ Psychopharmacology SubGroup (Council Report CR57). London: Royal College of Psychiatrists.

Sadanaga, T., Sadanaga, F., Yao, H., et al (2004) Abnormal QT prolongation and psychotropic drug therapy in psychiatric patients: Significance of bradycardia-dependent QT prolongation. Journal of Electrocardiology, 37, 267–273.

Saz, P. & Dewey, M. E. (2001) Depression, depressive symptoms and mortality in persons aged 65 and over living in the community: a systematic review of the literature. International Journal of Geriatric Psychiatry, 16, 622–630.

Spector, P. S. (2005) Diagnosis and management of sudden cardiac death. Heart, 91, 408–413.

Strachan, E. M., Kelly, C. A. & Bateman, D. N. (2004) Electrocardiogram and cardiovascular changes in thioridazine and chlorpromazine poisoning. European Journal of Clinical Pharmacology, 60, 541–545.

Straus, S. M. J. M., Bleumink, G. S., Dieleman, J. P., et al (2004) Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Archives of Internal Medicine, 164, 1293–1297.

Studenik, C., Lemmens-Gruber, R. & Heistracher, P. (1998) Pro-arrhythmic effects of antidepressants and neuroleptic drugs on isolated, spontaneously beating guinea pig Purkinje fibres. European Journal of Pharmacological Sciences, 7, 113–118.

Suessbrich, H., Schonherr, R., Heinemann, S. H., et al (1997) The inhibitory effect of the antipsychotic drug haloperidol on HERG potassium channels expressed in Xenopus oocytes. British Journal of Pharmacology, 120, 968–974.

Taylor, D. M. (2003) Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiatrica Scandinavia, 107, 85–95.

Titier, K., Canal, M., Deridet, E., et al (2004) Determination of myocardium to plasma concentration ratios of five anti-psychotic drugs: comparison with their ability to induce arrhythmia and sudden death in clinical practice. Toxicology and Applied Pharmacology, 199, 52–60.

Titier, K., Girodet, P. O., Verdoux, H., et al (2005) Atypical anti-psychotics: from potassium channels to torsade de pointes and sudden death. Drug Safety, 28, 35–51.

TREC Collaborative Group (2003) Rapid tranquillisation for agitated patients in emergency psychiatric rooms: a randomised trial of midazolam versus haloperidol plus promethazine. BMJ, 327, 708–711.

Trenton, A. J., Currier, G. W, & Zwemer, F. L. (2003) Fatalities associated with therapeutic use and overdose of atypical antipsychotics. CNS Drugs, 17, 307–324.

Waddington, J. L., Youssef, H. A. & Kinsella, A. (1998) Mortality in schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10–year prospective study. British Journal of Psychiatry, 173, 325–329.

Warner, J. P., Barnes, T. R. E. & Henry, J. A. (1996) Electrocardiographic changes in patients receiving neuroleptic medication. Acta Psychiatrica Scandinavica, 93, 311–313.

Welch, R. & Chue, P. (2000) Antipsychotic agents and QT changes. Journal of Psychiatry and Neuroscience, 25, 154–160.

Witchel, H. J. & Hancox, J. C. (2000) Familial and acquired long QT syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium current. Clinical Experimental Pharmacology and Physiology 27, 753–766.

Zarate, C. A., Baldessarini, R. J., Siegel, A. J., et al (1997) Risperidone in the elderly: a pharmacoepidemiologic study. Journal of Clinical Psychiatry, 58, 311–317.

Zareba, W. & Moss, A. J. (2003) QT interval and its drug-induced prolongation. In Cardiac Repolarization: Bridging Basic and Clinical Science (eds I. Gussak, C. Antzelevitch, S. C. Hammill, et al), pp. 311–328. Totowa, NJ: Humana Press.

Вопросы с множественным выбором

1. В отношении пируэтной тахикардии и внезапной кардиогенной смерти:

а) все лекарственные препараты, которые удлиняют корригированный интервал QT, вызывают пируэт-тахикардию и внезапную смерть;

б) известно, что все лекарственные препараты, которые вызывают пируэт-тахикардию, блокируют калиевые каналы, кодируемые геном HERG;

в) пируэт-тахикардия — это форма фибрилляции предсердий;

г) в большинстве случаев пируэт-тахикардия приводит к смерти;

д) пируэт-тахикардию следует устранять с помощью электрокардиостимуляции.

2. Что касается интервала QT:

а) интервал QT измеряют с использованием формулы Bazett;

б) интервал QT — это период деполяризации предсердий;

в) вагусная стимуляция удлиняет некорригированный интервал QT;

г) удлинение интервала QT на автоматических записях показаний прибора следует проверять вручную;

д) укорочение интервала QT происходит при гиперкальциемии.

3. Эпидемиологические исследования по изучению действия антипсихотических препаратов и случаев внезапной кардиогенной смерти демонстрируют:

а) дозозависимую связь при приеме определенных антипсихотических препаратов;

б) самый высокий риск внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами, у пациентов, принимающих депо-препараты;

в) незначительный риск внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами, у лиц без заболеваний сердца;

г) что внезапная смерть обычно наступает у лиц в возрасте до 30 лет;

д) что внезапная смерть не наступает у лиц с депрессивным расстройством, которых лечат атипичными антипсихотическими препаратами.

4. К факторам риска пируэтной (или двунаправленной веретенообразной желудочковой) тахикардии относятся:

а) мужской пол;

б) гипокалиемия;

в) врожденный синдром удлиненного интервала QT;

г) сердечная недостаточность;

д) гипомагниемия.

 

Ответы на вопросы c множественным выбором

  1      2      3      4

аН    аН    аВ    аВ

бВ    бН    бН    бВ

вН    вВ    вВ    вВ

гН     гВ     гН    гВ

дН    дВ    дН    дВ

В – верно. Н – неверно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2006. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.