Nasser Abdelmawla — специалист-ординатор в психиатрии. Он завершил свою докторскую диссертацию на тему психофармакологии и проявляет интерес к неблагоприятным эффектам лекарственных препаратов. Alex J. Mitchell — консультант-психиатр Лестерской больницы общего профиля и автор книги, получившей награду Британской медицинской ассоциации, Neuropsychiatry and Behavioural Neurology Explained. Он проявляет интерес к случаям коморбидности соматического и психического расстройств.

Это вторая из двух статей на эту тему. В первой обсуждались факторы риска и механизмы внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами (Abdelmawla & Mitchell).

Безопасность для сердца как типичных, так и атипичных антипсихотических препаратов продолжает вызывать озабоченность. Самый высокий риск отмечается у лиц, у которых уже диагностировано заболевание сердца, однако у многих пациентов есть скрытая сердечно-сосудистая патология. Кроме того, несколько лекарственных препаратов, по-видимому, повышают вероятность развития сахарного диабета и прибавки массы тела, которые могут оказывать дополнительное неблагоприятное воздействие. В зависимости от риска возникновения внезапной кардиогенной смерти и риска удлинения интервала QT мы предлагаем разделить антипсихотические препараты на две группы: более высокого риска и более низкого риска. Наибольшую озабоченность вызывает применение больших кумулятивных доз антипсихотических препаратов, которые иногда вводят по неосторожности разные специалисты. Врачи должны уметь читать ЭКГ и знать, как контролировать параметры соматического состояния и интерпретировать значимость удлинения корригированного интервала QT (QTс) в связи с назначением антипсихотического препарата. Мы предлагаем предварительные правила мониторинга приема антипсихотических препаратов в отношении их безопасности для сердца, но считаем, что будущие исследования помогут прояснить, какие антипсихотические препараты и какие сопутствующие факторы риска имеют наибольшее значение для лиц с установленным заболеванием сердца и без такового.

Применение антипсихотических препаратов вышло за пределы лечения шизофрении и связанного с нею психоза, их стали использовать при многих других расстройствах, включая биполярные аффективные расстройства, психотическую и терапевтически резистентную депрессию, деменцию и делирий (Kupfer & Sartorius, 2002). Последние достижения позволили предположить, что препаратами первой очереди для лечения шизофрении должны быть атипичные антипсихотические препараты, однако нельзя допускать, что все они в равной мере безопасны (табл. 1) или имеют одинаковую эффективность. В отношении всех психотропных препаратов важно одно их свойство — безопасность для сердца (вставка 1). Некоторые исследователи предостерегают против использования бутирофенонов, например галоперидола (Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists, 2005), другие более настороженно относятся к тиоксантенам, например к тиоридазину (Griffiths & Flannagan, 2005), а третьи предостерегают против внутривенного введения антипсихотических препаратов (National Institute for Clinical Excellence, 2002). Эти рекомендации, несмотря на базу данных об упомянутых препаратах, существенно влияют на использование антипсихотических препаратов для оказания скорой и неотложной помощи, а также для поддерживающего лечения (Bateman et al, 2003).

К настоящему времени получены четкие данные о том, что многие типичные антипсихотические препараты повышают риск возникновения желудочковых аритмий и остановки сердца (Ray et al, 2001; Liperoti et al, 2005). Полученные на сегодняшний день данные также подтверждают связь между приемом многих атипичных антипсихотических препаратов и необъяснимой внезапной смертью (см. часть 1 этого обзора: Abdelmawla & Mitchell, 2006).

Врачи должны знать, какие факторы способствуют нормальной сердечной деятельности у пациентов, которым назначены антипсихотические препараты. Не меньшее значение имеет их способность вдумчиво подбирать для каждого пациента антипсихотический препарат с минимальными ятрогенными неблагоприятными эффектами и контролировать состояние больных во время лечения. Мы в свою очередь рассмотрим каждый из них.

Доступные данные пока не позволяют точно сравнивать количественный риск серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы или внезапной кардиогенной смерти при применении всех антипсихотических препаратов, не в последнюю очередь из-за того, что несколько веществ не были тщательно изучены. Тем не менее повышенный риск серьезных неблагоприятных эффектов со стороны сердца или внезапная кардиогенная смерть подтверждены при применении тиоридазина, клозапина, дроперидола, пимозида, пипамперона и сертиндола. Мы полагаем, что они считаются антипсихотическими препаратами более высокого риска с учетом серьезных последствий для сердца. Галоперидол, кветиапин, рисперидон, хлорпромазин и трифлуоперазин имеют свойство удлинять интервал QT даже в терапевтических дозах, но связь между их приемом и внезапной кардиогенной смертью еще не выяснена. Амисулприд, арипипразол, оланзапин, сульпирид и зотепин не связаны с повышенным риском внезапной кардиогенной смерти или удлинения интервала QT. Применение этих антипсихотических препаратов, по-видимому, сопровождается более низким риском внезапной кардиогенной смерти. Однако результаты дальнейших исследований могут изменить эту предположительную классификацию. Более подробные сведения изложены в части 1 этого обзора (Abdelmawla & Mitchell, 2006).

1. Некоторые считают сульпирид атипичным антипсихотическим препаратом

Влияние модерирующих переменных

Огромное количество переменных обусловливают вероятность внезапной смерти, вызванной антипсихотичес

кими препаратами. Наиболее важные среди этих переменных — уже существующее заболевание сердца и общая доза антипсихотического препарата, биодоступная сердцу. Среди заболеваний сердца, которые больше других связаны с внезапной кардиогенной смертью, следующие: ишемия, дилятационная кардиомиопатия и левожелудочковая систолическая дисфункция. Такие симптомы, как одышка, обмороки, головокружение, перемежающаяся хромота и когнитивные нарушения, должны вызывать подозрение на наличие системного сосудистого заболевания и побуждать проводить обследование для диагностики заболевания сердца (см. ниже). Если учитывать демографические характеристики, то внезапная кардиогенная смерть чаще бывает у людей пожилого возраста и у женщин.

Полученные данные свидетельствуют о том, что повышение биодоступной дозы антипсихотических препаратов, а не способ их введения в организм или основное заболевание — наиболее важная переменная, связанная с лекарственным препаратом (Waddington et al, 1998; Hennessy et al, 2002). Факторы, которые влияют на общую биодоступную дозу, включают частоту приема дозы и полипрагмазию. В свою очередь, на частоту дозы и полипрагмазию влияют установки психиатра, просьбы медицинских сестер назначать больше лекарственных препаратов и, разумеется, клиническое состояние пациента (Diaz & de Leon, 2002; Ito et al, 2005). Хотя избегать назначения высоких доз можно считать упрощенческим подходом, врачи должны учитывать разный баланс риска и пользу в этом случае. Общепризнано, что разные виды лекарственного взаимодействия имеют большое значение, а самые четкие данные о повышенном риске имеют отношение к фармакодинамическим взаимодействиям (см. ниже в подразделе “Различные типы лекарственного взаимодействия”).

При введении антипсихотических препаратов во время чрезмерного физиологического возбуждения повышается риск внезапного коллаптоидного состояния (Royal College of Psychiatrists, 1997). В некоторых случаях возникают серьезные нарушения со стороны сердца, но внезапная кардиогенная смерть бывает редко (Jusic & Lader, 1994). Механизм действия не совсем ясен, однако выдвинуто одно предположение: во время физического стеснения пациента непреднамеренно ограничивающаяся функция дыхания вызывает более выраженное напряжение в сердце, приводя к гипоксии и возбудимости миокарда. Это свидетельствует о том, что метод контроля и физического стеснения имеет очень большое значение (O’Brien & Oyebode, 2003). Мы не смогли найти никаких данных тщательно контролируемых исследований о том, что внутривенное введение антипсихотических препаратов более опасно, чем внутримышечное или чем пероральный прием (Santos et al, 1998; McAllister-Williams & Ferrier, 2002).

У пациентов, которых необходимо быстро успокоить, следует тщательно контролировать клиническую реакцию, личную безопасность и неблагоприятные побочные эффекты, рекомендуется также соблюдать осторожность, особенно если повторные дозы вводят в течение короткого периода времени.

Тщательно собранный анамнез поможет выявить какое-либо заболевание сердца у пациента, включая сердечную недостаточность, миокардит, инфаркт миокарда и сердечные аритмии. Следует иметь в виду один генетический синдром. Врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) предрасполагает к последующим серьезным нарушениям со стороны сердца. О его наличии могут свидетельствовать повторяющиеся обмороки или семейный анамнез о случае ранней внезапной смерти. Гипертрофия левого желудочка, ишемия и малая фракция выброса левого желудочка являются особыми факторами риска внезапной кардиогенной смерти и пируэт-тахикардии (см. часть 1 этого обзора: Abdelmawla & Mitchell, 2006). Следует учитывать анамнестические данные о выраженном нарушении функционирования печени и почек, расстройстве пищевого поведения и нарушении обмена веществ, а также о существенном злоупотреблении алкоголем и другими психоактивными веществами. Подробный анамнез о приеме как психотропных, так и непсихотропных препаратов позволит прояснить возможные типы фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия (см. ниже).

Мы полагаем, что пациентам, которым решают назначать антипсихотические препараты более высокого риска, или лицам с установленной уязвимостью перед началом лечения следует сделать ЭКГ. Важно также учитывать рекомендации в отношении проведения ЭКГ, приведенные в инструкциях по применению отдельных антипсихотических препаратов. Биохимическое исследование позволяет выявить гипокалиемию и гипомагниемию, которые являются факторами риска существенного удлинения корригированного интервала QT. Если существенное удлинение этого интервала очевидно, следует определить концентрацию электролитов и магния в сыворотке крови. Необходимо получить консультацию кардиолога, если пациент сообщает о недавно перенесенной ишемии миокарда или на ЭКГ предполагаются явные отклонения от нормы.

Интервал QT измеряют, используя запись во втором отведении или в отведении, в котором конец зубцов Т определяется наиболее четко (Schweitzer, 1992; Garson, 1993). Бывает трудно измерить интервал QT, если зубец Т сглаженный, широкий или зазубренный. Например, зазубренный зубец Т может представлять собой слияние зубцов Т и U. Следовательно, полученные данные прибора о корригированном интервале QT, вероятно, следует проверять дважды.

Интервал QT следует корригировать с учетом частоты сердечных сокращений, в результате получается корригированный интервал QT. Для такого корригирования чаще всего используется формула Bazett (рис. 1), которая применяется в большинстве автоматизированных приборов (Bazett, 1920; Funk-Brentano & Jaillon, 1993; Taylor, 2003).

Если пациент принимает лекарственный препарат, влияющий на интервал QT, время измерения относительно времени, в которое вводилось лекарство, может влиять на длительность интервала из-за изменения концентрации вещества в плазме крови. Оптимально интервал QT следует измерять в течение 30–60 минут при максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови (Ames et al, 2002).

Если ЭКГ трудно интерпретировать, врач должен обратиться за консультацией к кардиологу.

Тестостерон, по-видимому, приводит к укорочению интервала QT, поэтому после достижения половой зрелости средние корригированные интервалы QT больше у женщин, чем у мужчин (Rautaharju et al, 1992). Общепринятые значения нормальных, коротких и удлиненных интервалов QTc варьируются у мужчин и женщин (табл. 2).

Если у пациента исходный интервал QT удлинен, важно избегать назначения лекарственных средств, удлиняющих этот интервал, в том числе антипсихотических препаратов. Если перед началом лечения корригированный интервал QT короткий, желательно постоянно проявлять клиническую осторожность, в частности в отношении побочных эффектов лекарственных препаратов, не связанных с сердцем. Существует сфера клинической неопределенности, если на исходной ЭКГ определяется пограничный интервал (длительность 430–450 мс у мужчин и 440–460 — у женщин). В таких случаях рекомендуется повторить электрокардиографическое исследование. Комитет по патентованным лекарственным средствам (1997) считает, что удлинение интервала QTс на 60 мс и более по сравнению с исходной величиной (до начала приема лекарственных средств) должно вызывать настороженность. В случаях, когда интервал QT увеличивается в серии записей ЭКГ (вариабельность QTс), рекомендуется проявлять клиническую осторожность: избегать лекарственных препаратов, которые могли бы нарушать электролитное равновесие или дополнительно удлинять интервал QT, и контролировать деятельность сердечно-сосудистой системы, функции печени и почек. Важнее всего — это перейти к антипсихотическому препарату низкого риска, если оценка клинических факторов риска и пользы подтверждает такую необходимость. Мы также рекомендуем тщательно контролировать кумулятивную дозу всех получаемых пациентом антипсихотических препаратов, включая те, которые вводятся в случае необходимости, пересчитывая ее в хлорпромазиновый или в галоперидоловый эквивалент.

Общепризнано, что интервал QTс 500 мс и выше указывает на более высокий риск возникновения пируэт-тахикардии (Botstein, 1993; Welch & Chue, 2000; Glassman & Bigger, 2001; Malik & Camm, 2001).

Таблица 2. Корригированные интервалы QT

Короткий                        < 430                 < 440

Пограничный             430 до < 450     440 до < 460

Удлиненный                  > 450                 > 460

Пируэт-тахикардия является крайне неблагоприятной полиморфной желудочковой тахиаритмией. Она может быть бессимптомной или может проявляться в виде таких симптомов, как головокружение, ощущение пустоты или “легкости” в голове, тошнота и рвота, сильное сердцебиение или обморок. На ЭКГ для пируэт-тахикардии характерно изменение амплитуды комплексов QRS. Обычно это преходящее состояние, самокорригирующееся и обратимое, но иногда возникает фибрилляция желудочков, которая клинически проявляется как остановка сердца. Примерно в одном из десяти случаев пируэт-тахикардия приводит к внезапной смерти (Montanez et al, 2004).

Пируэт-тахикардия в основном непредсказуема, но определенные факторы риска можно определить (см. часть 1 нашего обзора): по сути они те же, что и факторы риска внезапной кардиогенной смерти. Лечение острой пируэт-тахикардии включает отмену всех аллергенов, эмпирическое введение магния независимо от уровня содержания его в сыворотке крови, корригирование содержания калия в сыворотке крови до 4,5–5 mEq/1 и меры, направленные на увеличение частоты сердечных сокращений (изопреналин или электрокардиостимуляция) в случае необходимости.

Появились разнообразные методические рекомендации по контролю соматического здоровья лиц, которым назначены антипсихотические препараты (Marder et al, 2004; Taylor et al, 2005). Мониторинг состояния сердца следует учитывать в контексте мониторинга общего состояния здоровья и в особенности мониторинга нарушений обмена.

Комитет по безопасности лекарственных средств и агентство по контролю лекарственных средств рекомендуют проводить повторные электрокардиографические исследования и анализы крови на содержание электролитов после каждого повышения дозы и через каждые шесть месяцев (Medicines Control Agency & Committee on Safety of Medicines, 2001).

Риск сердечных аритмий и внезапной смерти не ограничивается приемом антипсихотических или даже психотропных препаратов. Во вставке 3 перечислены некоторые другие психотропные и непсихотропные лекарственные препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT и с потенциально серьезными сердечными аритмиями. Врачам рекомендуется сверяться со стандартным справочником, например с Британским национальным справочником лекарственных средств, в отношении влияния назначаемых лекарственных препаратов на интервал QT. Полипрагмазия, как и при назначении других психотропных и непсихотропных лекарственных препаратов, должна быть хорошо обоснованной. В случае необходимости следует предоставить четкие клинические оправдания, включая обсуждение с пациентом или с лицом, осуществляющим уход за ним, особенно если комбинация лекарственных препаратов может вызывать дополнительные изменения ЭКГ.

Неблагоприятные исходы при одновременном назначении нескольких препаратов зависят и от того, имеет ли лекарственный препарат единственные или множественные пути метаболизма.

На рис. 2 кратко отражены предложенные нами рекомендации для мониторинга состояния пациентов, которым назначены антипсихотические препараты. Психиатры должны быть осведомлены о возможных неблагоприятных воздействиях этих лекарственных препаратов на сердце у лиц, у которых уже диагностировано заболевание сердца или выявляются факторы риска его возникновения. К сожалению, эти эффекты особенно часто наблюдаются у больных шизофренией. Кроме того, лечение антипсихотическими препаратами может усугублять ожирение, гиперлипемию и нарушение толерантности к глюкозе (Abidi & Bhaskara, 2003). Это свидетельствует о том, что безопасность сердца должна стать неотъемлемой частью клинической работы. Основная наша рекомендация — применять профилактическую стратегию, которая обычно дает результат, даже если абсолютный риск серьезных осложнений со стороны сердца низкий. Следует уделять внимание общему состоянию соматического здоровья у лиц с серьезными психическими заболеваниями, полностью проверяя поддающиеся изменению факторы риска возникновения сердечно-сосудистой патологии.

Назначение высоких доз одного или нескольких антипсихотических препаратов создает проблему, которая уже была подробно описана. В проводившемся в США исследовании, в котором участвовали больные шизофренией, лечившиеся по месту жительства, Ganguly и коллеги (2004) обнаружили, что частота кратковременной полипрагмазии составляла около 40%, а длительной – почти 25%. Однако в пересмотренном согласительном заявлении Королевского колледжа психиатров указано, что иногда бывают случаи оправданной временной полипрагмазии (например, при замене одних препаратов другими или в терапевтически резистентных случаях (Royal College of Psychiatrists, 2006). Подробное обсуждение возможных клинических показаний для полипрагмазии выходит за рамки этой статьи (см. Haw & Stubbs, 2003), поэтому мы просто указываем, что при этой стратегии существует дополнительный риск и, следовательно, необходимо особенно тщательно принимать подобные решения.

Таблица 3. Антипсихотические препараты и метаболизирующие их ферменты системы цитохромов P450¹

При определении риска большое значение имеет выбор антипсихотического препарата. На рис. 2 эти препараты разделены на две группы. Применение препарата с более выраженным воздействием на реполяризацию сердца может быть оправданным лишь в том случае, если он имеет для пациента конкретные преимущества. Такие решения с учетом соотношения риска и пользы иногда трудно принять, и всегда, когда это возможно, следует вовлекать пациента в обсуждение с предоставлением достаточной информации.

Врачи должны быть особенно осведомлены о том, что высокие дозы антипсихотических препаратов, нередко в комбинации с другими и назначенные многими врачами, могут аккумулироваться в течение нескольких дней или недель. Проведенная в масштабе страны проверка случаев назначения антипсихотических препаратов в 47 психиатрических учреждениях (Harrington et al, 2002) показала, что из 3132 пациентов 20% получали суммарную дозу антипсихотических препаратов, превышающую рекомендованную в “Британском справочнике лекарственных средств”. В большинстве случаев в историях болезни не регистрировались показания для назначения высокой дозы, отсутствовали также записи о том, что пациент был проинформирован. Только 8% прошли электрокардиографическое исследование, а 48% получали более одного антипсихотического препарата. Отдельная проверка тенденций в назначении лекарственных препаратов показала, что причиной применения высокой дозы чаще всего была полипрагмазия (Lelliot et al, 2002). Факторы, которые повышали вероятность полипрагмазии, были молодой возраст, мужской пол, принудительное лечение в соответствии с положениями Закона об охране психического здоровья от 1983 года и диагноз “шизофрения”. Существенным фактором в отношении полипрагмазии являются предпочтения врача (Wilkie et al, 2001).

Эти вопросы позволяют сделать один важный вывод – врачам необходимо проходить стажировку. Результаты опроса молодых психиатров в Великобритании наглядно продемонстрировали, что менее 20% умели выявлять удлиненный интервал QTc на ЭКГ (Warner et al, 1996). Недавно проведенный опрос работников системы здравоохранения (в том числе психиатров и других врачей) в США показал, что из 61% респондентов, умевших определять интервал QT на ЭКГ, только 36% правильно измеряли его (Allen LaPointe et al, 2002). Ясно, что непрактично направлять каждого пациента к кардиологу для измерения интервала QT, так же как и не стоит рассчитывать, что психиатры будут оценивать симптомы депрессии у каждого человека. Поэтому специалисты, оказывающие лечебную помощь лицам с психическими расстройствами (в особенности психиатры и врачи общей практики), в идеале должны знать, как измерять интервал QT и(или) организовать доступ к автоматизированному электрокардиографу. Это могло бы составлять часть программы стажировки по реанимации при легочно-сердечной патологии для больничного персонала, рекомендуемой Королевским колледжем психиатров (1997).

Несколько типичных и атипичных антипсихотических препаратов несут в себе риск выше среднего в отношении удлинения интервала QTc и внезапной кардиогенной смерти. Хотя абсолютный риск невелик, соответствующая осведомленность об этом риске поможет удерживать количество случаев внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами, на минимальном уровне.

  1      2      3      4

аН    аН    аН    аВ

бН    бВ    бВ    бН

вН    вВ    вВ    вВ

гВ     гВ     гН    гН

дН    дВ    дВ    дВ