Вып. 28, год 2005

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ГЕРОНТОПСИХИАТРИЯ


British Journal of Psychiatry 2003; 182: 284–286

Предупреждение развития деменции
Nitin Purandare, Clive Ballard & Alistair Burns
Адрес для корреспонденции: Nitin Purandare, University of Manchester, School of Psychiatry and Behavioural Sciences, 2nd Floor, Education and Research Centre, Wythenshawe Hospital, Manchester M23 9LT, UK. E-mail: nitin.purandare@man.ac.uk
Preventing dementia
© 2005 Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Nitin Purandare — старший лектор и почетный консультант-геронтопсихиатр в Манчестерском университете и Манчестерском трасте психиатрической и социальной помощи. Его научный интерес — сосудистая этиология деменции. Clive Ballard – профессор кафедры психиатрии позднего возраста Королевского колледжа в Лондоне. Недавно был назначен директором исследований общества Альцгеймера. Alistair Burns — профессор кафедры психиатрии позднего возраста и руководитель школы психиатрии и наук о поведении Манчестерского университета. Президент Международной психогериатрической ассоциации в период между 2001 и 2003 годами.

Эпидемиологические данные позволили определить ключевые стратегии, которые можно использовать в профилактике болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Эти стратегии можно грубо разделить на три сферы: устранение факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы, защита нервной системы и увеличение нейронных резервов. Данные рандомизированных контролируемых испытаний уже получены о лечении артериальной гипертензии, но результаты изучения эффективности статинов вызвали разочарование. Большинство испытаний эффективности проводимых в настоящее время вмешательств сосредоточены на изучении одного или двух факторов риска и включают когнитивное функционирование и деменцию как дополнительное последствие. Потенциал лечебных методов еще предстоит подтвердить в рандомизированных контролируемых испытаниях, которые нацелены на изучение множественных факторов риска у лиц группы риска с легким нарушением когнитивного функционирования, при этом возникающая деменция рассматривается как основное последствие.

Распространенность деменции можно было бы уменьшить на 50%, если бы методы снижения риска позволяли эффективно задерживать начало ее возникновения на пять лет (Jorm et al, 1987). В этой статье мы описываем возможные пути предотвращения деменции. В нашем обзоре мы не стремимся предоставить исчерпывающую информацию: например, не обсуждаем роль эстрогенов или вакцин при болезни Альцгеймера. Вместо этого мы сосредоточиваемся на ключевых сферах, которые особенно поддаются потенциальному терапевтическому вмешательству, описывая возможные патофизиологические механизмы и особенности доступных данных. Стратегии предупреждения можно эмпирически разделить на три категории (хотя предполагается переход между категориями): устранение факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы, защита нервной системы и увеличение нейронных резервов. Каждая из трех категорий предусматривает несколько стратегий, имеющих отношение к специфическим факторам риска или к механизмам, задействованным в дегенерации структур нервной системы (вставка 1).

Устранение факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия

Известно, что артериальная гипертензия является фактором риска развития инсульта, как геморрагического, так и ишемического, который сам по себе повышает риск деменции в 5–10 раз. Артериальная гипертензия может вызывать гиалиновое перерождение сосудистых стенок, уменьшая мозговое кровообращение и вызывая ишемию в уязвимых зонах, например в глубинном белом веществе мозга. Это может приводить к разрыву ассоциативных проводящих путей между корой и подкорковыми структурами, который является одним из вероятных механизмов, приводящих к нарушению когнитивного функционирования. Полагают, что артериальная гипертензия разрушает гематоэнцефалический барьер, подвергая головной мозг воздействию системных факторов.


Вставка 1. Стратегии предупреждения деменции

Устранение факторов риска со стороны сердечно-
сосудистой системы:

· артериальной гипертензии;

· гиперхолестеринемии;

· сахарного диабета;

· атеросклероза сонных артерий;

· заболевания сердца;

· курения.

Защита нервной системы:

· прием фолатов и витамина В12;

· применение антиоксидантов (витамины С и Е, алкоголь);

· использование противовоспалительных средств.

Увеличение нейронных резервов:

· за счет активного когнитивного функционирования;

· за счет физической активности;

· благодаря социальной активности и отдыху.


В нескольких крупных эпидемиологических исследованиях в настоящее время установлено, что артериальная гипертензия (как систолическая, так и диастолическая) в среднем возрасте является фактором риска развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции в дальнейшей жизни. Например, в исследовании по изучению старения, в котором в течение 25 лет наблюдали 3500 американских мужчин японского происхождения, выявили, что артериальная гипертензия повышает риск развития деменции в четыре–пять раз у лиц, не лечившихся гипотензивными средствами. Установлено, что самый высокий риск возникновения деменции отмечается у лиц с систолической гипертензией и аллелем аполипопротеина Е4 (ApoE4) (после внесения поправки на другие факторы риска; отношение шансов OR = 13,0) (Launer et al, 2000). Murray и коллеги, в течение пяти лет наблюдавшие 1500 афроамериканцев, установили, что прием гипотензивных средств ассоциировался с уменьшением количества случаев болезни Альцгеймера и сосудистой деменции на 38% (OR = 0,62).

Результаты рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучалась эффективность гипотензивных средств у лиц с артериальной гипертензией, вариабельны. В более ранних испытаниях не было выявлено значимого влияния таких лекарственных средств на когнитивное функционирование или на развитие деменции. В недавно проведенном в Европе исследовании по изучению систолической гипертензии (Forette et al, 2003) отмечалось, что в течение двух лет нитрендипин (блокатор кальциевых каналов) снижал риск развития болезни Альцгеймера на 50%. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний, охватывающих лиц с множественными факторами риска развития сосудистой патологии в дополнение к артериальной гипертензии, оказались равным образом обнадеживающими. Например, в испытании PROGRESS (Tzourio et al, 2003) выявлено значимое уменьшение количества случаев деменции у лиц, перенесших инсульт, который лечили ингибитором ангиотензин-преобразующего (конвертирующего) фермента. Статистическая мощность этих исследований ограничена из-за низкого инцидентного риска деменции в изучаемых популяциях.

Во всех рандомизированных контролируемых испытаниях новые случаи деменции рассматривались как вторичный результат, а заболевание сердца или инсульт – как первичный. Промежуток времени между диагностикой артериальной гипертензии и началом деменции может превышать 15 лет, к тому же неизвестно, распространяется ли защитное влияние начала приема гипотензивных средств на развитие новых случаев деменции в течение всего этого периода. В этом отношении стоит отметить, что кровяное давление падает непосредственно перед развитием деменции или вскоре после ее начала, вероятно из-за нарушения центральной регуляции контроля кровяного давления. У пациентов с артериальной гипертензией при мультиинфарктной деменции поддерживание систолического давления в переделах верхних границ нормы (135 мм рт. ст.) более благоприятно для сохранения когнитивного функционирования, чем снижение давления ниже этого уровня (Meyer et al, 1986).

Дополнительного прояснения требует еще один сложный вопрос: связано ли снижение риска с фактическим снижением кровяного давления и(или) с каким-то другим защитным действием отдельного гипотензивного вещества (антагониста кальциевых каналов или ингибитора ангиотензин-преобразующего фермента). Например, ангиотензин II подавляет высвобождение ацетилхолина, а блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТ1) улучшают когнитивное функционирование (Barnes et al, 1990; Fogari et al, 2003).

Гиперхолестеринемия

Гиперхолестеринемия, особенно в форме увеличения липопротеидов низкой плотности, — известный фактор риска коронарной болезни сердца, атеросклероза и инсульта, которые ассоциируются с повышенным риском развития деменции. Аллель ApoE4, наиболее признанный генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера, воздействует на устойчивость мембранных липопротеидов и, как в настоящее время установлено, является фактором риска гиперхолестеринемии. Холестерин повышает выработку b-амилоида, содержащегося в центральной части сенильных бляшек при болезни Альцгеймера. Липидоснижающие вещества снижают уровень холестерина, но им недостает дополнительных преимуществ статинов. Статины снижают уровень холестерина, ингибируя кофермент А 3-гидрокси-3-метилглютарила (HMG-CоA). Кроме того, они обладают антиоксидантным действием, ослабляют активацию воспалительных процессов и улучшают мозговое кровообращение. Статины также, как было показано, уменьшают содержание амилоидного b-протеина 42 (Аb42) в нейронах гиппокампа и в спинномозговой жидкости.

Moroney и коллеги (1999), наблюдая более 2000 людей преклонного возраста в Нью-Йорке в течение двух лет, установили, что у лиц с уровнем холестерина в самой высокой квартили повышен риск развития деменции, особенно сосудистой (OR = 3–4), по сравнению с таковым в нижней квартили. В финском исследовании такой же по численности выборки, но с более длительным сроком наблюдения (21 год) получены данные о том, что повышение уровня холестерина в среднем возрасте (> 6,5 ммоль/л) больше чем удваивает риск развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера, независимо от других факторов риска, таких как артериальная гипертензия и аллель ApoE4 (Kivipelto et al, 2002).

Обзор исследований “случай–контроль” и ретроспективных когортных исследований указывает, что статины снижают риск развития деменции, но данные отдельных исследований существенно различаются. Например, в некоторых исследованиях выявлено снижение риска при применении липидоснижающих веществ в общем; другие свидетельствуют о том, что снижение риска более конкретно ассоциируется с применением статинов. Метаанализ семи обсервационных исследований показал, что снижение риска нарушения когнитивного функционирования значимо при приеме статинов (OR = 0,43), но не других липидоснижающих веществ (Etminan et al, 2003). Однако результаты исследований, в которых изучалось влияние статинов на когнитивное функционирование, вызвали разочарование. Было показано, что ни симвастатин (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002), ни правастатин (Shepherd et al, 2002) не оказали какого-либо положительного воздействия на уровень когнитивного функционирования. Не все статины одинаковые, и неизвестно, будут ли отдельные статины оказывать разное влияние на когнитивное функционирование. В этом отношении заслуживает внимания то, что симвастатин и ловастатин (но не мевастатин или правастат ин) существенно ингибируют бутилхолинэстеразу. В редких случаях статины оказывают неблагоприятное воздействие на когнитивное функционирование, хотя основной механизм и причина не установлены (Wagstaff et al, 2003).

Сахарный диабет

Известно, что сахарный диабет является фактором риска сосудисто-мозговых заболеваний. В головном мозге очень много рецепторов инсулина. Амилоидный b-протеин 42 уменьшает связывание инсулина, которое может частично объяснить резистентность к инсулину, наблюдающуюся при болезни Альцгеймера. Инсулин уменьшает количество прекурсора амилоида и b-амилоида при болезни Альцгеймера, особенно у лиц, у которых аллель ApoE4 отсутствует.

В крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных в США, Канаде и Нидерландах, охвативших более 17000 лиц, которые наблюдались в течение двух–пяти лет, было продемонстрировано, что сахарный диабет повышает риск развития как болезни Альцгеймера, так и сосудистой деменции (OR = 2–4) независимо от других факторов риска. Сахарный диабет может быть более сильным фактором риска развития сосудистой деменции в общем и болезни Альцгеймера у имеющих аллель ApoE4 индивидов в частности, однако это требует дополнительного подтверждения. Неизвестно, может ли лечение сахарного диабета снижать риск развития деменции. В Кокрановском обзоре упомянуты пять испытаний, посвященных изучению этого вопроса, но ни одно из них не соответствовало критериям включения в обзор, поскольку ни одно из них не было двойным слепым и не включало оценки когнитивного функционирования до лечения и после него (Areosa & Grimley, 2002).

Атеросклероз сонных артерий

Артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и курение — известные факторы риска развития атеросклероза сонных артерий, который является основным фактором, обусловливающим возникновение инсульта, а последний повышает риск развития деменции в 5–10 раз. Считают, что основным механизмом его развития является ишемия или тромбоэмболия. В нашем пилотном исследовании спонтанная эмболия сосудов головного мозга была выявлена у 11/41 (27,5%) индивидов с деменцией по сравнению с 1/16 (7%) у участников контрольной группы. Эмболия чаще всего отмечалась при сосудистой деменции (7/17, 41%) по сравнению с участниками контрольной группы (Р = 0,04) (Purandare et al, 2005). Мы не обнаружили никакой связи между наличием спонтанной эмболии сосудов головного мозга и заболеванием сонных артерий (вероятно, из-за небольшого размера выборки), но поскольку у большинства лиц с выраженным стенозом сонных артерий обычно возникает спонтанная эмболия сосудов головного мозга (Hutchinson et al, 2002), возможно, что повторные субклинические микроэмболии сосудов головного мозга могут быть еще одним механизмом поражения головного мозга у пациентов с заболеванием сонных артерий.

Hofman и коллеги (1997) в другом популяционном исследовании, охватившем 284 индивида с деменцией (207 с болезнью Альцгеймера) и 1698 участников контрольной группы, установили, что и болезнь Альцгеймера, и сосудистая деменция ассоциируются с наличием атеросклероза сонных артерий. У испытуемых с выраженным атеросклерозом сонных артерий (по сравнению с лицами без атеросклероза) отношение шансов развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции составляло соответственно 3,0 (95%-й ДИ 1,5–6,0) и 9,5 (95%-й ДИ 3,0–30,0). Неизвестно, задержит ли контроль спонтанной эмболии сосудов головного мозга снижение уровня когнитивного функционирования у пациентов с умеренным и выраженным атеросклерозом сонных артерий.

Заболевания сердца

Инфаркт миокарда и фибрилляция предсердий – установленные факторы риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Сенильные бляшки чаще возникают у лиц с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием, чем у тех, кто не страдал заболеванием сердца. В проспективном когортном исследовании, длившемся семь лет, было выявлено, что у женщин преклонного возраста с инфарктом миокарда в анамнезе риск развития деменции в пять раз выше (Aronson et al, 1990). Аналогично, в популяционном когортном исследовании установлено, что фибрилляция предсердий удваивала риск развития всех типов деменции независимо от клинической картины инсульта (Ott et al, 1997).

Курение

Считают, что курение, подтвержденный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, является одной из основных “мишеней” в профилактике нарушений когнитивного функционирования сосудистого происхождения и сосудистой деменции. В исследовании процессов старения у пожилых американцев японского происхождения установлено, что курение в среднем возрасте ассоциировалось с последующим риском нарушения когнитивного функционирования, и у лиц, продолжавших курить в пожилом возрасте, риск был выше, чем у прекративших курение (Galanis et al, 1997). Кроме того, курение является фактором риска развития болезни Альцгеймера; было также показано, что текущее курение удваивает риск развития деменции и болезни Альцгеймера (Ott et al, 1998). Наоборот, данные обзоров некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что курение может быть защитным фактором в отношении болезни Альцгеймера, но эти данные можно было бы объяснить недооцененным влиянием дифференциального выживания. Хотя курение в целом ассоциируется с удвоением риска развития болезни Альцгеймера (предположительно из-за факторов со стороны сердечно-сосудистой системы), никотин сам по себе может обладать защитными свойствами и, возможно, уменьшает количество амилоида (Nordberg et al, 2002).

Защита нервной системы

Фолаты и витамин В12

Фолаты и витамин В12 необходимы как для метилирования гомоцистеина в метионин, так и в синтезе S-аденозилметионина, донора метила. При избытке гомоцистеина в крови повреждается эндотелий сосудов, поэтому гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития болезни коронарных артерий, болезни периферических сосудов и сосудов головного мозга, особенно атеросклероза наружных сонных артерий. Кроме того, метаболиты гомоцистеина вызывают “токсическое перевозбуждение” рецепторов N-метил-D-аспартата. Повышенный уровень гомоцистеина — более точный маркер дефицита фолатов или витамина В12 на уровне тканей, чем концентрация их в сыворотке крови. Гипергомоцистеинемия часто бывает у людей преклонного возраста, а также примерно у 30% лиц с умеренно выраженным нарушением когнитивного функционирования, у 45% — с болезнью Альцгеймера и у 60% — с сосудистой деменцией.

У лиц преклонного возраста без деменции повышенная концентрация гомоцистеина в плазме крови ассоциируется с некоторыми показателями нарушения когнитивного функционирования. Dufouil и коллеги (2003) наблюдали 1241 человека в возрасте 61–73 лет в течение четырех лет. Они обнаружили связь между более высокой концентрацией гомоцистеина и нарушенной нейропсихической деятельностью, при этом шансы снижения уровня когнитивного функционирования оказались в 2,8 раза (Р < 0,05) выше у индивидов с концентрацией гомоцистеина выше 15 ммоль/л по сравнению с теми, у кого этот показатель был ниже 10 ммоль/л.

Увеличенное суммарное количество гомоцистеина ассоциируется с болезнью Альцгеймера и прогнозирует рентгенологические данные о прогрессировании заболевания. В крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в США и охватившем 1092 людей преклонного возраста, наблюдавшихся в течение восьми лет, установлено, что риск развития болезни Альцгеймера почти удваивался (относительный риск 1,8; 95%-й ДИ 1,3–2,5) с возрастанием концентрации гомоцистеина на одно стандартное отклонение по сравнению с исходным уровнем (Seshadri et al, 2002).

Хотя связь между увеличением содержания гомоцистеина и нарушением когнитивного функционирования установлена, влияние снижения его концентрации на когнитивное и общее функционирование не выяснено. В проведенном в Ирландии исследовании “случай–контроль” выявлено, что умеренно высокая концентрация гомоцистеина ассоциировалась с инсультом, сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера, независимо от сосудистых факторов риска и состояния питания (McIlroy et al, 2002). Метаанализ, проведенный группой сотрудничающих исследователей, изучавших роль гомоцистеина (2002), включал данные отдельных участников 30 проспективных и ретроспективных исследований. Результаты этого метаанализа показали, что после внесения поправки на известные факторы риска сердечно-сосудистой патологии низкая концентрация гомоцистеина (3,0 ммоль/л, с.о. = 0,41) ассоциировалась со снижением риска развития ишемической болезни сердца на 11% и инсульта – на 19%. В небольшом проспективном исследовании с участием 33 пациентов Nilsson и коллеги (2001) отметили улучшение когнитивного функционирования после приема фолатов или витамина В12 в течение двух месяцев у индивидов с легкой или с умеренно выраженной деменцией, у которых была повышенная концентрация гомоцистеина.

Антиоксиданты (витамины С и Е, алкоголь и зеленый чай)

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что ApoE4 снижает антиоксидантную способность нейронов. Окислительный стресс может вызывать окисление липопротеидов, полимеризацию b-амилоида и образование чрезмерного количества свободных радикалов. Витамины С и Е, наряду с алкоголем (умеренно), удаляют эти свободные радикалы. Более того, было показано, что микроэлементы, содержащиеся в красном вине, особенно ресвератрол (resveratrol), защищают от интоксикации b-амилоидом, действие, также наблюдавшееся при употреблении зеленого чая (Choi et al, 2001; Russo et al, 2003; Savaskan et al, 2003).

Низкий уровень витаминов С и Е выявлен как в крови, так и в спинномозговой жидкости у лиц с болезнью Альцгеймера. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что употребление большего количества этих витаминов в пищевом рационе ассоциируется с более низким риском развития деменции. В рандомизированном контролируемом испытании 341 человека с умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера в случайном порядке разделили на три группы. В первой группе испытуемые принимали селегилин (ингибитор моноаминоксидазы), во второй — витамин Е (либо самостоятельно, либо в комбинации), в третьей — плацебо. Было установлено, что все методы активного лечения, в том числе прием только витамина Е, замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера в течение двух лет, измеряемое временем до возникновения смерти, помещения в учреждение закрытого типа, потери способности выполнять основные виды деятельности в повседневной жизни или до развития тяжелой деменции (Sano et al, 1997). В исследовании, в котором в среднем в течение шести лет наблюдались 5000 лиц, умеренное употребление алкоголя (1–3 стандартные дозы в день) ассоциировалось со сниженным риском развития деменции, включая как болезнь Альцгеймера, так и сосудистую деменцию (относительный риск RR = 0,58) (Ruitenberg et al, 2002). Orgogozo и коллеги (1997) установили, что ежедневное употребление вина в количестве 250–500 мл еще больше снижает риск развития деменции (OR = 0,19).

Для изучения влияния типа алкоголя на снижение риска необходимы дополнительные исследования.

Противовоспалительные вещества

В настоящее время значение воспалительных процессов в этиологии деменции убедительно подтверждают данные биохимических, нейропатологических и эпидемиологических исследований. Первичные воспалительные цитокины, например интерлейкины IL-1b и IL-6, и a2-макроглобулин содержатся в большем количестве в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Нейропатологические особенности болезни Альцгеймера включают накопление микроглии и астроцитов вокруг сенильных бляшек. Оба экспрессируют антигены лейкоцитов человека (human leucocyte antigens — HLAs) и участвуют в активации каскада комплемента. Считают, что эти воспалительные изменения приводят к дальнейшему образованию отложений амилоида и повреждению нейронов. Нестероидные противовоспалительные препараты могут оказывать защитное действие на нервные структуры путем ингибирования обеих циклооксигеназ – COX-1 и COX-2. Отмечаются интересные различия между расположением и действием COX-1 и COX-2, но данные всех эпидемиологических исследований основываются на изучении традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов смешанного действия.

В нескольких эпидемиологических исследованиях было показано, что длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов ассоциируется с двукратным–четырехкратным снижением риска развития болезни Альцгеймера, но в других исследованиях получены неубедительные результаты. In’t Veld и коллеги (2001) полагают, что противоречивые данные могут быть обусловлены неточной регистрацией или тем, что исследователи полагались на память пациентов и(или) родственников и на небрежно оформленные истории болезни. В течение семи лет они изучали компьютерные документы аптек в катамнестическом исследовании, охватившем 7000 жителей Роттердама. В исследовании было установлено, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов ассоциировалось со снижением риска развития болезни Альцгеймера, которое зависело от длительности приема (меньше месяца: RR = 0,95; 1–24 месяца: RR = 0,83; больше 24 месяцев: RR = 0,20). Результаты испытаний эффективности вмешательств при болезни Альцгеймера вызвали разочарование. Возможно, что некоторые нестероидные противовоспалительные препараты влияют на отложение амилоида, ингибируя g-секретазу, независимо от активности циклооксигеназы (Weggen et al, 2001). В проводящихся в настоящее время испытаниях исследуются возможные эффекты таких веществ.

Формирование дополнительных нейронных связей

Когнитивная деятельность

В нескольких поперечных и ретроспективных исследованиях была выявлена обратная связь между активной когнитивной деятельностью и риском развития деменции. Постоянные занятия познавательной деятельностью могут улучшать такие функции обработки информации, как рабочая память и скорость восприятия, или (при повторении) определенные навыки когнитивной деятельности могут стать более эффективными (возможно, благодаря увеличению разветвленности межнейронных связей) и медленнее ослабевают вследствие болезни Альцгеймера. С другой стороны, когнитивная деятельность может “замещать” некоторые другие факторы, например образование и социально-экономический статус. Возможно также, что снижение уровня когнитивной деятельности может быть ранним следствием, а не причиной деменции.

Wilson и коллеги (2002) наблюдали священников (n = 801) преклонного возраста в течение четырех лет. У 111 развилась болезнь Альцгеймера. Авторы регистрировали семь распространенных видов деятельности, основным компонентом которых была обработка информации (например, чтение, просмотр телевизионных передач и решение кроссвордов). Частота каждого вида занятия оценивалась по пятибалльной шкале (1 — один раз в год, 5 — ежедневно), ответы на каждый пункт усреднялись для того, чтобы рассчитать общую оценку (размах 1–5). После внесения поправки на возраст, пол и образование усиление когнитивной активности на один балл ассоциировалось с 33%-м снижением риска развития болезни Альцгеймера (RR = 0,67). Аналогичные данные получены в других когортных исследованиях, однако рандомизированные контролируемые испытания не проводились.

Физическая активность

Важность физических упражнений для снижения риска возникновения сердечно-сосудистой патологии уже подтверждена. Физические упражнения также увеличивают выработку инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), который, как было показано, уменьшает t-фосфорилирование – процесс, присущий болезни Альцгеймера.

Ни в одном клиническом исследовании специально не изучалась роль физических упражнений в предупреждении развития деменции. Данные всех эпидемиологических исследований относятся к физической активности, а не к физическим упражнениям. Wilson и коллеги (2002) полагали, что снижение риска было обусловлено занятиями, стимулирующими когнитивное функционирование, а не только физической активностью, хотя Friedland и коллеги (2001) установили, что сниженная активность (и интеллектуальная, и физическая) в среднем возрасте повышала риск развития болезни Альцгеймера на 250%. Смешанные результаты можно было бы объяснить произвольным разделением деятельности на физические или на когнитивные виды. Например, танцы или посещение музея, которые Wilson и коллеги (2002) отнесли к когнитивным видам деятельности, содержат и существенный физический компонент.

Социальная активность и отдых

Различные виды деятельности, либо когнитивные, либо физические, часто включают социальные аспекты и являются занятиями в свободное от работы время. Социальный аспект деятельности или широкая социальная сеть сама по себе может быть полезной в снижении риска развития деменции. Wang и коллеги (2002) установили, что участие в стимулирующих видах деятельности (умственной, социальной или в производительной) способствовало снижению риска развития деменции в течение шести лет на 50% (RR = 0,54–0,58). В экспериментах на крысах было наглядно продемонстрировано, что обогащение окружающей обстановки подавляет спонтанный апоптоз (генетически запрограммированная смерть клетки), увеличивает нейрогенез в зубчатой извилине и улучшает пространственную память (Nilsson et al, 1999; Young et al, 1999). Это свидетельствует о возможной связи между средовой / социальной стимуляцией и регенеративными процессами в головном мозге.

Таблица 1. Сводные эпидемиологические данные об устранимых факторах риска в предотвращении деменции.

Фактор риска
(OR или RR)1

Риск развития деменции

Артериальная гипертензия в среднем возрасте

 

Систолическая

1,9–10,8

Диастолическая

2,0–4,6

Гиперхолестеринемия в среднем возрасте

2,6–4,1

Сахарный диабет

1,3–5,5

Атеросклероз сонных артерий

2,3–9,5

Дефицит витамина В12 / фолатов (общая концентрация гомоцистеина больше 15 mмоль/л)

1,4–1,9

Применение антиоксидантов

 

Витамины С и Е (увеличение приема на одно стандартное отклонение)

0,82

Алкоголь (1–3 стандартные дозы в день)

0,19–0,58

Противовоспалительные препараты (применение в течение двух и более лет)

0,20

Познавательная или доставляющая удовольствие деятельность (повышение уровня активности на один балл)

0,67–0,93

1Отношение шансов или относительный риск

Целевые популяции

Деменция обычно возникает на шестом или на седьмом десятке жизни. Однако в настоящее время известно, что ряд факторов риска, например артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия, наблюдаются в среднем возрасте (на 15–20 лет раньше). Это свидетельствует о том, что течение болезни (в частности, отложение амилоида), возможно, продолжалось на субклиническом уровне на протяжении нескольких лет до клинических проявлений и установления диагноза. Возможно, поэтому методы предупреждения развития деменции следует нацеливать на людей среднего возраста, у которых могут отсутствовать какие-либо признаки нарушения когнитивного функционирования. Это может быть непрактично с экономической точки зрения, поскольку фактическое количество случаев развития деменции будет невелико, а это требует проведения очень длительного катамнестического исследования. Следует эффективнее выявлять подгруппы самого высокого риска и суррогатные маркеры субклинического течения болезни.

Более реальным был бы подход, нацеленный на людей преклонного возраста, у которых возникли когнитивные нарушения, но еще не настолько выраженные, чтобы вызвать функциональные нарушения и быть основанием для диагностики деменции. Несколько вольный и спорный термин “легкое когнитивное нарушение”, используемый наиболее широко, чтобы описать эту популяцию, имеет распространенность в населении 17–34% и ежегодный показатель перехода в деменцию 10–15% (Burns & Zaudig, 2002). Испытание эффективности вмешательств все же требует проведения большого количества наблюдений, но этого можно достичь, задействовав 10–15 исследовательских центров. Требуемый размер выборки можно было бы сократить, выявляя подгруппу в пределах категории “легкое когнитивное нарушение”, которая отражает “доклиническую деменцию” с более высокой частотой перехода в деменцию. В этом отношении “сосудистое когнитивное нарушение” — этим термином описывают раннее когнитивное нарушение, связанное с церебрально-сосудистым заболеванием, — может быть лучшей мишенью. Одна из проблем, связанных с прицельным воздействием на пациентов преклонного возраста с доклинической деменцией / легким когнитивным нарушением / сосудистым когнитивным нарушением, заключается в том, что мы не знаем, будут ли профилактические стратегии, особенно направленные на факторы риска развития сосудистых заболеваний, оказывать действие, аналогичное тому, которое отмечалось в когортных исследованиях людей, наблюдавшихся со среднего возраста. Возможен пороговый период, за пределами которого прогрессирование заболевания неуклонно продолжается независимо от запускающих или предрасполагающих факторов риска. В этой связи стоит обратить внимание на то, что большинство испытаний (а их не так много) по изучению пациентов с деменцией, в которых предусматривалось устранение сердечно-сосудистых факторов риска, назначение витаминных добавок, проведение гормональной заместительной или противовоспалительной терапии, показывают не более чем скромное влияние на прогрессирование деменции.

Выводы

Данные крупных когортных исследований (табл. 1) свидетельствуют о том, что можно предотвратить или отсрочить развитие деменции, но данные рандомизированных контролируемых испытаний ограниченны. В настоящее время результаты текущих рандомизированных контролируемых испытаний, которые в основном сосредоточиваются на одном или на двух сосудистых факторах риска, могут усиливать доказательства, хотя они не сконцентрированы на деменции как на первичном исходе. Необходимо проводить подобные испытания (в которых бы новые случаи деменции рассматривались как основной исход), нацеленные на множественные факторы риска у лиц группы риска с легким когнитивным нарушением. Важно, чтобы эти испытания были многоцентровыми и имели достаточную продолжительность; возможно, это потребует объединения ресурсов двух или более финансирующих органов.

 

ЛИТЕРАТУРА

Areosa, S. A. & Grimley, E. V. (2002) Effect of the treatment of Type II diabetes mellitus on the development of cognitive Kungsholmen project. American Journal of Epidemiology, 155, 1081–1087.

Aronson, M. K., Ooi, W., Morgenstern, H., et al (1990) Women, myocardial infarction and dementia in the very old. Neurology, 40, 1102–1106.

Barnes, J. M., Barnes, N. M., Costall, B., et al (1990) Angiotensin II inhibits cortical cholinergic function: implications for cognition. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 16, 234–238.

Broadhurst, C. & Wilson, K. (2001) Immunology of delirium: new opportunities for treatment and research. British Journal of Psychiatry, 179, 288–289.

Burns, A. & Zaudig, M. (2002) Mild cognitive impairment in older people. Lancet, 360, 1963–1965.

Choi, Y. T., Jung, C. H., Lee, S. R, et al (2001) The green tea polyphenol (–)-epigallocatechin gallate attenuates beta-amyloid-induced neurotoxicity in cultured hippocampal neurons. Life Sciences, 70, 603–614.

Dufouil, C., Alperovitch. A., Ducros, V., et al (2003) Homocysteine, white matter hyperintensities, and cognition in healthy elderly people. Annals of Neurology, 53, 214–221.

Etminan, M., Gill, S. & Samii, A. (2003) The role of lipid-lowering drugs in cognitive function: a meta-analysis of observational studies. Pharmacotherapy, 23, 726–730.

Fogari, R., Mugellini, A., Zoppi, A., et al (2003) Influence of losartan and atenolol on memory function in very elderly hypertensive patients. Journal of Human Hypertension, 17, 781–785.

Forette, F., Seux, M. L., Staessen, J. A., et al (2003) The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) study. Archives of Internal Medicine, 162, 2046–2052.

Friedland, R. P., Fritsch, T., Smyth, K. A., et al (2001) Patients with Alzheimer’s disease have reduced activities in midlife compared with healthy control-group members. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 3440–3445.

Galanis, D. J., Petrovitch, H., Launer, L. J., et al (1997) Smoking history in middle age and subsequent cognitive performance in elderly Japanese-American men. The Honolulu–Asia Aging Study. American Journal of Epidemiology, 145, 507–515.

Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360, 7–22.

Hofman, A., Ott, A., Breteler, M. M., et al (1997) Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet, 349, 151–154.

Homocysteine Studies Collaboration Group (2002) Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA, 288, 2015–2022.

Hutchinson, S., Riding, G., Coull, S., et al (2002) Are spontaneous cerebral microemboli consistent in carotid disease? Stroke, 33, 685–688.

In’t Veld, B. A., Ruitenberg, A., Hofman, A., et al (2001) Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 345, 1515–1521.

Jorm, A. F., Korten, A. E. & Henderson, A. S. (1987) The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. Acta Psychiatrica Scandinavica, 76, 465–479.

Kivipelto, M., Helkala, E. L., Laakso, M. P., et al (2002) Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Annals of Internal Medicine, 137, 149–155.

Launer, L. J., Ross, G. W., Petrovitch H., et al (2000) Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu–Asia aging study. Neurobiology of Aging, 21, 49–55.

McIlroy, S. P., Dynan K. B., Lawson, J. T., et al (2002) Moderately elevated plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and risk for stroke, vascular dementia, and Alzheimer’s disease in Northern Ireland. Stroke, 33, 2351–2356.

Meyer, J. S., Judd, B. W., Tawaklna, T., et al (1986) Improved cognition after control of risk factors for multi-infarct dementia. JAMA, 256, 2203–2209.

Moroney, J. T., Tang, M. X., Berglund, L., et al (1999) Low-density lipoprotein cholesterol and the risk of dementia with stroke. JAMA, 282, 254–260.

Murray, M. D., Lane, K. A., Gao, S., et al (2002) Preservation of cognitive function with antihypertensive medications: a longitudinal analysis of a community-based sample of African Americans. Archives of Internal Medicine, 162, 2090–2096.

Nilsson, M., Perfilieva, E., Johansson, U., et al (1999) Enriched environment increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial memory. Journal of Neurobiology, 39, 569–578.

Nilsson, K., Gustafson, L. & Hultberg, B. (2001) Improvement of cognitive functions after cabalamin/folate supplementation in elderly patients with dementia and elevated plasma homocysteine. International Journal of Geriatric Psychiatry, 16, 609–614.

Nordberg, A., Hellstrom-Lindahl, E., Lee, M., et al (2002) Chronic nicotine treatment reduces beta-amyloidosis in the brain of a mouse model of Alzheimer’s disease (APPsw). Journal of Neurochemistry, 81, 655–658.

Orgogozo, J. M., Dartigues, J. F., Lafont, S., et al (1997) Wine consumption and dementia in the elderly: a prospective community study in the Bordeaux area. Revista de Neurologia (Paris), 153, 185–192.

Ott, A., Breteler, M. M., de Bruyne, M. C., et al (1997) Atrial fibrillation and dementia in a population based study. The Rotterdam Study. Stroke, 2, 316–321.

Ott, A., Slooter, A. J. C., Hofman, A., et al (1998) Smoking and the risk of dementia and Alzheimer’s disease in a population-based cohort study: the Rotterdam study. Lancet, 351, 1840–1843.

Purandare, N., Welsh, S., Hutchinson, S., et al (2005) Cerebral emboli and paradoxical embolisation in dementia: a pilot study. International Journal of Geriatric Psychiatry, 20, 12–16.

Ruitenberg, A., van Swieten, J. C., Witteman, J. C., et al (2002) Alcohol consumption and risk of dementia: The Rotterdam study. Lancet, 359, 281–286.

Russo, A., Palumbo, M., Aliano, C., et al (2003) Red wine micronutrients as protective agents in Alzheimer-like induced insult. Life Sciences, 72, 2369–2379.

Sano, M., Ernesto, C., Thomas, R. G., et al (1997) A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. New England Journal of Medicine, 336, 1216–1222.

Savaskan, E., Olivieri, G., Meier, F., et al (2003) Red wine ingredient resveratrol protects from beta-amyloid neurotoxicity. Gerontology, 49, 380–383.

Seshadri, S., Beiser, A., Selhub, J., et al (2002) Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 346, 466–468.

Shepherd, J., Blauw, G. J., Murphy, M. B., et al (2002) Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet, 360, 1623–1630.

Tzourio, C., Anderson, C., Chapman, N., et al (2003) PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Archives of Internal Medicine, 163, 1069–1075.

Wagstaff, L. R., Mitton, M. W., Arvik, B. M., et al (2003) Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy, 23, 871–880.

Wang, H-X., Karp, A., & Winblad, B., et al (2002) Late-life engagement in social and leisure activities is associated with a decreased risk of dementia: a longitudinal study from the impairment and dementia. Cochrane Library, issue 4. Oxford: Update Software.

Weggen, S., Eriksen, J. L., Das, P., et al (2001) A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Abeta42 independently of cyclooxygenase activity. Nature, 8, 212–216.

Wilson, R. S., Mendes De Leon, C. F., Barnes, L. L., et al (2002) Participation in cognitively stimulating activities and risk of incident Alzheimer disease. JAMA, 287, 742–748.

Young, D., Lawlor, P. A., Leone, P., et al (1999) Environmental enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective. Nature Medicine, 5, 448–453.

 

Вопросы с множественным выбором

1. Предотвратимые факторы риска развития деменции следующие:

а) артериальная гипертензия;

б) пассивный образ жизни;

в) Apoе Е4;

г) повышенная концентрация гомоцистеина;

д) возраст.

 

2. Задерживание развития деменции на пять лет может сократить ее распространенность на:

а) 10%;

б) 20%;

в) 30%;

г) 40%;

д) 50%.

 

3. Концентрация гомоцистеина выше 15 µмоль/л повышает риск развития когнитивных нарушений в течение четырех лет в:

а) 1,8;

б) 2,8;

в) 3,8;

г) 4,8;

д) 5,8 раза.

4. Было показано, что сниженная активность в среднем возрасте повышает риск развития болезни Альцгеймера на:

а) 50%;;

б) 100%;

в) 200%;

г) 250%;

д) 300%.

 

5. Годовой показатель перехода “легкого когнитивного нарушения” в деменцию у пациентов составляет:

а) 10%;

б) 20%;

в) 30%;

г) 40%;

д) 50%.

 

Ответы на вопросы c множественным выбором

  1      2     3      4      5

аВ    аН    аН    аН    аВ

бВ    бН    бВ    бН    бН

вН    вН    вН    вН    вН

гВ     гН     гН     гВ    гН

дН    дВ    дН    дН    дН

В – верно. Н – неверно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2006. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.