Jeremy Rowland — старший штатный врач-геронтопсихиатр в Центре Hesketh. Он перешел в психиатрию после первоначальной стажировки по общей медицине и получения членства в Королевском колледже врачей.

John Rigby — консультант-психиатр и клинический директор психиатрических служб для пожилых людей в объединении Mersey Care NHS.

Adam Harper — консультант-геронтолог Brighton и Sussex траста NHS клинических больниц.

Врачи, назначая ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) при болезни Альцгеймера, испытывают сильное беспокойство по поводу возможных нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Не достигнут консенсус в отношении того, как избежать риска возникновения этих побочных эффектов, поэтому практика в клиниках нарушений памяти варьируется в широких пределах. Обзор опубликованных данных показывает, что подобные побочные эффекты возникают нечасто, а серьезные нарушения — вообще редкое явление. Тщательное исследование сердечно-сосудистой системы, например электрокардиография или 24-часовой электрокардиографический мониторинг перед лечением, себя не оправдывает. Более того, нет целевых групп высокого риска. В этой статье предлагаются практические рекомендации по управлению риском возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих ингибиторы АХЭ. Эти рекомендации разработаны так, чтобы их можно было легко внедрить в повседневную клиническую работу в клинике нарушений памяти.

Несколько лет назад было подсчитано, что почти 18 миллионов жителей планеты страдают деменцией (Alzheimer’s Society, 2004), при этом болезнь Альцгеймера является причиной более чем в половине случаев деменции (Fratiglioni, 2000). В 1997 году ингибиторы ацетилхолинэстеразы второго поколения (донепезил, ривастигмин и галантамин) были введены в клиническую практику для симптоматического лечения болезни Альцгеймера, и сегодня эти препараты широко применяются. Один только донепезил пациенты принимали более 770 миллионов дней (Jackson et al, 2004).

С самого начала указывалось на риск возникновения выраженных и потенциально тяжелых побочных эффектов ингибиторов АХЭ со стороны сердечно-сосудистой системы, а в информации о препаратах подчеркивалось, что они оказывают ваготоническое действие на сердце. Хотя данные об этих трех препаратах свидетельствуют о низкой частоте неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (табл. 1), синдром слабости синусного узла и нарушения сердечной проводимости приводились как относительные противопоказания для их применения. Производители донепезила, ривастигмина и галантамина (под торговыми названиями соответственно арисепт (Aricept), экселон (Exelon) и реминил (Reminyl)) также отмечали, что лекарственные препараты следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих одновременно препараты, которые снижают частоту сердечных сокращений, такие как дигоксин и бета-блокаторы. Следовательно, существует некоторая неопределенность относительно того, как же все-таки правильно проводить лечение.

Таблица 1. Частота побочных эффектов донепезила, галантамина и ривастигмина со стороны
сердечно-сосудистой системы1

1 Источники: Shire Pharmaceuticals Ltd, 2005; Eisai Ltd, 2006; Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, 2007.

Поскольку предостережения производителей остаются (см. соответствующие сообщения в http://emc.medicines.org.uk) и руководство по этим вопросам не предвидится, в настоящее время отношение служб к этой проблеме фактически широко варьируется: некоторые, например, требуют делать электрокардиограммы (ЭКГ) перед применением и во время лечения, тогда как другие не практикуют этого. Среднее положение занимают те, кто осуществляет контроль только у пациентов, ко торые относятся к группам риска, — вероятно, это наиболее распространенный подход. Однако ясно, что консенсуса в этом вопросе нет.

Написание этой статьи продиктовано необходимостью разработки простого подхода к управлению риском возникновения нарушений в деятельности сердечно-сосудистой системы у пациентов с болезнью Альцгеймера, посещающих клинику нарушений памяти для назначения ингибитора АХЭ. В процессе подготовки соответствующих методических рекомендаций мы проанализировали частоту новых случаев и степень тяжести неблагоприятных эпизодов со стороны сердечно-сосудистой системы, описанных в первоначальных рандомизированных контролируемых испытаниях по оценке эффективности донепезила, галантамина и ривастигмина, в последующих открытых исследованиях, а также в сообщениях об опыте лечения отдельных пациентов. Мы задали себе следующие вопросы: подтверждают ли доступные в настоящее время данные потребность в скрининге и мониторинге деятельности сердечно-сосудистой системы при применении ингибиторов АХЭ? Какой скрининговый инструмент необходимо использовать? Следует ли обследовать всех пациентов, получающих лечение, или только представителей целевых групп высокого риска?

Главные нейрохимические нарушения, наблюдаемые при болезни Альцгеймера, — снижение холинергической активности в структурах центральной нервной системы (Giacobini, 1990). Дегенерация ядер в базальной части переднего мозга полностью нарушает передачу возбуждения по холинергическим волокнам в кору головного мозга; полагают, что это в значительной степени усугубляет наблюдаемые когнитивные дефициты (Francis et al, 1999). Это послужило основной причиной для применения ингибиторов АХЭ как средств для лечения,
поскольку их функция — сокращать разрушение эндогенно вырабатываемого ацетилхолина в синаптических щелях, таким образом улучшая функционирование холинергической системы (Evans et al, 2004).

Применение ингибиторов АХЭ первого поколения было ограниченным из-за их тяжелых периферических холинергических эффектов и потенциально серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и печени (гепатотоксическое действие) (Davis et al, 1992; Farlow et al, 1992; Knapp et al, 1994). Ингибиторы АХЭ второго поколения, включая донепезил, галантамин и ривастигмин, оказывают схожее лечебное действие, но имеют более благоприятный клинический профиль. Считают, что это обусловлено их относительно избирательным ингибированием холинэстеразы в синапсах центральных, а не периферических отделов нервной системы (Jackson et al, 2004).

Активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы занимает доминирующее положение в регулировании частоты сердечных сокращений и сердечной деятельности. Повышенная концентрация ацетилхолина стимулирует ГАМКергические и глицинергические ингибиторные рецепторы, запуская передачу импульсов по блуждающему нерву (Wang et al, 2003), и эта активность его (через мускариновые рецепторы) способствует замедлению частоты сердечных сокращений. Следовательно, теоретически ингибиторы АХЭ могут вызывать синусовую брадикардию, синусно-предсердную блокаду, а также обострять уже существующую патологию синусно-предсердного узла и атриовентрикулярную блокаду (Savie et al, 1998) (вставка 1). Это предположение подтверждается тем, что, по данным публикаций, передозировка донепезила вызывает выраженную синусовую брадикардию, которую можно устранить введением атропина (Shepherd et al, 1999; Hidetaka et al, 2003). Более того, было показано, что эдрофоний (edrophonium), ингибитор ацетилхолинэстеразы, обладает выраженной способностью вызывать обморок во время ортостатической пробы (Fitzpatrick et al, 1996). Наконец, установлено, что изменчивость частоты сердечных сокращений как показатель регулирования вегетативной нервной системой существенно уменьшалась у пациентов, принимающих донепезил, хотя этот результат не сравнивали с таковым при приеме плацебо (McLaren et al, 2003).

Главный вопрос — клиническая значимость этих физиологических изменений, поскольку (хотя незначительные изменения частоты сердечных сокращений врядли имеют клиническое значение) выраженная синусная брадикардия или брадикардия, обусловленная блокадой сердца второй или третьей степени, может спровоцировать сердечную недостаточность, обморок или судорожные припадки.

Мы проанализировали 20 рандомизированных контролируемых испытаний донепезила, галантамина и ривастигмина (перечень испытаний и краткое описание полученных в них данных приведены в табл. DS1 в приложении к этой статье, представленной в режиме online). В целом в этих публикациях отмечают высокую частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, но небольшую — со стороны сердечно-сосудистой системы.

Хотя во время лечения каждым из этих лекарственных препаратов достоверно чаще возникает зависящее от дозы головокружение (Corey-Bloom et al, 1998; Rosler et al, 1999; Birks et al, 2000; Evans et al, 2004; Birks & Harvey, 2006; Loy & Schneider, 2006), его причина многофакторная, а исследователи обычно считают его побочным эффектом со стороны нервной, а не сердечно-сосудистой системы.

Кокрановский обзор объединенных данных, полученных в рандомизированных контролируемых испытаниях эффективности всех трех ингибиторов АХЭ (Birks, 2006), показал, что частота случаев обморока была достоверно выше у пациентов, принимавших ингибиторы АХЭ, по сравнению с получавшими плацебо (3,43 против 1,87%, P = 0,02). При активном лечении донепезилом (n = 10) обморок считался серьезным побочным эффектом (Rogers et al, 1998; Mohs et al, 2001; Winblad et al, 2001; Seltzer et al, 2004). Авторы полагали, что половина этих случаев не связаны с приемом донепезила, и троим пациентам пришлось отменить лечение.

В Кокрановском обзоре также приведены объединенные данные неопубликованных исследований по изучению применения галантамина у индивидов с легкими нарушениями в когнитивной сфере, у которых был риск развития болезни Альцгеймера: оказалось, что частота случаев смерти по неустановленной причине достоверно выше среди принимавших лекарственный препарат (Loy & Schneider, 2006). Как следствие, было рекомендовано не назначать галантамин при легких нарушениях в когнитивной сфере до тех пор, пока не будут подтверждены или опровергнуты неопубликованные данные.

Частота случаев развития ишемической болезни сердца, выявленной во время испытаний, была низкая и достоверно не превышала частоту в аналогичной контрольной группе. В дополнение к этому в нескольких исследованиях было наглядно продемонстрировано, что в популяциях индивидов, уже имевших заболевание сердечно-сосудистой системы или высокие показатели одновременного приема лекарственных препаратов, побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы возникали не чаще (Kumar et al, 2000; Tariot et al, 2001; Black et al, 2003).

Проведенный Birks (2006) анализ ограниченного количества испытаний, в которых использовался метод “случай–контроль” (Bullock et al, 2001; Wilcock et al, 2003; Jones et al, 2004; Bullock et al, 2005), не показал закономерных данных о различиях в профилях побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых тремя препаратами.

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний — короткий период проведения и избирательные критерии включения участников. Мы должны полагаться на данные публикаций о клинической практике и об открытых исследованиях, чтобы выявить более редкие идиосинкратические реакции и поздние неблагоприятные эффекты. Были проведены многочисленные открытые исследования, хотя вес полученных данных ограничивается из-за отсутствия в них контрольных групп. В этой статье мы приводим результаты десяти из этих исследований (перечень опубликованных исследований и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы см. в табл. DS2 в приложении к этой статье, представленной в режиме online).

Самый длительный период непрерывного применения ингибиторов АХЭ составил четыре года. Не было получено никаких доказательств связи между более длительным применением этих препаратов и повышенной частотой побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, например брадикардии, обмороков и головокружения. Более того, было установлено, что
безопасный для сердечно-сосудистой системы профиль ингибиторов АХЭ такой же, как и установленный в исследовании, проведенном в “реальной жизни” с использованием небольшого количества критериев исключения (Mossello et al, 2004). Мы не обнаружили публикаций о непосредственном взаимодействии с лекарственными препаратами, а в одном испытании с применением донепезила (Relkin et al, 2003) было показано, что риск клинически значимой брадикардии недостоверно повышался при одновременном применении бета-блокаторов, антагонистов кальция или дигоксина.

Статистически недостоверное уменьшение средней частоты сердечных сокращений на два удара в минуту и увеличение интервала PR (3 мс) отмечалось у пациентов, принимающих донепезил, но ни тот ни другой признак не был связан с неблагоприятными клиническими проявлениями (Froelich et al, 2004). В этом же исследовании было показано, что у пациентов с уже имеющейся блокадой сердца первой степени она не чаще прогрессировала до второй степени или до полной блокады сердца на фоне проводимого лечения. При этом сердечно-сосудистое заболевание в преморбидный период не ассоциировалось с достоверным учащением случаев неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

В Соединенном Королевстве за период между 1997 и 1999 годами Комитет по контролю за безопасностью лекарственных средств и Агентство по контролю за лекарственными средствами получили четыре сообщения о случаях блокады сердца у пациентов, принимающих донепезил (у одного — первой степени, у двоих — второй и у одного — полная блокада сердца), и 20 сообщений о судорожных припадках (Anonymous, 1999).

По данным публикаций, в семи случаях впервые возникшая брадикардия проявлялась в виде обморока, по мнению авторов, это было связано с приемом донепезила (Bordier et al, 2006). В трех случаях брадикардия возникла вскоре в начале лечения, в остальных — в разгар лечения. В результате исследования у четырех пациентов диагностирована повышенная чувствительность каротидного синуса, а у троих — поражение синусно-предсердного узла. У двух пациентов после асистолии желудочков развивались судорожные припадки. Причинная связь между приемом ингибиторов АХЭ и этими явлениями остается неясной. Водитель ритма сердца был установлен у всех семи пациентов, и они продолжали принимать донепезил.

Newby и коллеги (2004) сообщили о блокаде второй степени и о полной блокаде сердца, развившейся у индивида, у которого ранее не было никаких симптомов. У него отмечались судорожные припадки и обморочные состояния через неделю после начала приема донепезила. Схожие нарушения атриовентрикулярной проводимости, ассоциирующиеся с обмороком, также описаны в публикации во Франции: нарушения возникали через три часа после принятого пациентом галантамина (Brembilla-Perrot et al, 2004).

В Испании описан случай симптоматической синусовой брадикардии, возникшей в начале лечения донепезилом, вызвавшим левожелудочковую недостаточность (Calvo-Romero & Ramos-Salado, 1999). Частота пульса нормализовалось после отмены препарата.

Наконец, была публикация, в которой описан случай удлинения интервала QT после начала приема ривастигмина, хотя это могло быть осложнением сопутствующего соматического заболевания, нарушения электролитного баланса или полипрагмазии (Walsh & Dourish, 2002).

В современных методических рекомендациях Национального института охраны здоровья и клинического мастерства не предусматривается скрининговое обследование перед началом лечения, а авторы обзора разошлись во мнениях в отношении необходимости проведения до начала лечения и текущего мониторинга сердечно-сосудистой деятельности (Rogers et al, 2000; Aquilina, 2002; Inglis, 2002; Cummings, 2003; Rubey, 2003).

Разработанные Wilson и Jungner (1968) критерии широко использовались при оценивании того, необходимо ли осуществлять скрининговые программы для населения, поэтому рекомендации по управлению риском для сердечно-сосудистой системы при назначении ингибиторов АХЭ, которые мы здесь приводим, разрабатывались с учетом этих критериев. Wilson и Jungner утверждают, что скрининговый инструмент следует использовать при состояниях, которые вызывают серьезные заболевания и имеют хорошо известное естественное течение доклинической бессимптомной стадии, которую можно точно определить и при этом эффективно использовать ресурсы.

Частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме ингибиторов АХЭ невелика. Изредка они, очевидно, вызывают или демаскируют брадикардию, опосредованную парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, а у меньшинства лиц возможны серьезные последствия. Учитывая убедительность доступных данных, интенсивное исследование деятельности сердечно-сосудистой системы неоправданное, поскольку оно приносит незначительную клиническую пользу при потенциально высоких затратах ресурсов. Более того, хотя индивиды с синдромом слабости синусного узла или с другой патологией сердечно-сосудистой системы теоретически при приеме ингибиторов АХЭ могут иметь более высокий риск развития побочных эффектов в этой системе, необходимо получить дополнительные данные, чтобы подтвердить эту связь в клинической практике. В настоящее время нет достаточных доказательств, позволяющих выделить какие-либо группы высокого риска, на которые можно было бы нацелить скрининговое обследование.

Проведение электрокардиографических исследований перед началом лечения вряд ли полезно и не рекомендуется. Данные испытаний указывают на то, что патологические изменения ЭКГ не относятся к предикторам неблагоприятных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и что такие явления возникают у индивидов и с нормальной картиной ЭКГ до лечения. Кроме того, применение кардиомонитора как скринингового инструмента в течение 24–48 часов может быть неоправданным, поскольку это сравнительно интенсивный метод выявления аритмии, плохо переносится и требует больших ресурсов.

Врачи должны знать о возможном синергическом действии ингибиторов АХЭ и лекарственных препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений (например, дигоксин и бета-блокаторы), однако имеющиеся данные не указывают на необходимость всегда отменять эти препараты, прежде чем назначить лечение ингибитором АХЭ.

Полученные нами основные данные приведены во вставке 2. На рис. 1 изображен протокол, составленный нами для управления риском развития нарушений в сердечно-сосудистой системе, который представляют для нее ингибиторы АХЭ. Он не предназначен для обязательного использования, а должен обеспечивать соответствующий уровень бдительности в отношении побочных эффектов, чтобы дополнить сбор анамнеза. Частоту пульса проверяют в начале лечения и в процессе динамического наблюдения. Мы предлагаем ежемесячно проверять часто ту пульса для определения брадикардии и каждые шесть месяцев после этого. При выявлении брадикардии (< 50 уд/мин), даже бессимптомной, целесообразно выяснить причину ее до начала или перед продолжением лечения. У индивидов с легкой брадикардией (50–60 уд/мин) следует проверять пульс чаще, чтобы убеждаться в том, что относительная брадикардия не осложнится симптомами.

Если у пациента, принимающего ингибитор АХЭ, возникают судорожные припадки или обморочное состояние, можно обоснованно подозревать, что основная
причина их — заболевание сердечно-сосудистой системы (Thompson et al, 2004). Необходимо отменить лекарственный препарат, а пациента направить к врачу для дополнительного обследования. Если во время осмотра не выявляется причинной связи с лекарственным препаратом или если установлен водитель ритма сердца, прием препарата можно возобновить.

Симптомы, например падения и головокружение, часто имеют сложные и многофакторные причины, при этом головокружение обычно преходящее и, как правило, не связано с нарушениями в деятельности сердечно-сосудистой системы. В этих ситуациях следует подумать о направлении пациента к врачу-гериатру для комплексного обследования (вставка 3).

Следует проявлять бдительность в отношении возможности неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме ингибиторов АХЭ; приведенные в этой статье рекомендации помогут минимизировать риск для сердечно-сосудистой системы в повседневной клинической практике.

Описанные в этой статье рекомендации и протокол следует регулярно проверять, оценивая их эффективность в выявлении нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также количество и качество написания направлений к специалистам. По мере поступления новых данных методические рекомендации необходимо пересматривать и вносить в них соответствующие изменения.

Рис. 1. Предлагаемые рекомендации по управлению риском развития нарушений в деятельности сердечнососудистой системы перед началом и во время лечения ингибиторами АХЭ при болезни Альцгеймера

а) у пациента наблюдаются необъяснимые падения;

Ответы на вопросы с множественным выбором