Вып. 6, год 2000

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


British Journal of Clinical Pharmacology
ПРИМЕНЕНИЕ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
В ЛЕЧЕНИИ ШИЗОФРЕНИИ
(ПРОДОЛЖЕНИЕ)

Оланзапин

Оланзапин (Zyprexa, Lilly), или тиeнобензодиазепин, является мощным антагонистом серотониновых (тип 2) и дофаминовых рецепторов. Кроме того, данное соединение обладает антихолинергической активностью и по профилю действий очень напоминает клозапин. Лицензирован для лечения всех форм шизофрении. Опубликованные данные об эффективности оланзапина, полученные в отделении клинических исследований производителя, содержатся в одном плацебо-контролируемом, трех рандомизированных двойных слепых сравнительных (с галоперидолом) исследованиях (продолжительность всех исследований 6 недель), а также в одном 28-недельном сравнительном исследовании (с рисперидоном).

При изучении 152 пациентов, получавших по 10 мг оланзапина в сутки, было установлено, что у них показатели BPRS и PANSS были значительно лучше, чем среди получавших по 1 мг оланзапина в сутки или плацебо; аналогичные показатели группы пациентов, получавших по 1 мг оланзапина в день, не отличались от таковых в группе, где использовалось плацебо [17].

В двух клинических испытаниях сравнивали три различные дозировки оланзапина с эффективность галоперидола и плацебо.

В североамериканском исследовании 335 пациентов принимали препарат в течение 6 недель. Среднее изменение исходных показателей BPRS в группах, получавших плацебо, малые, средние и высокие дозы оланзапина и галоперидола (средняя доза 16,4 мг в сутки) составили соответственно -3,1; -6,7; -12,6; -15,2 и –12,9 [18]. Таким образом, показатели во всех группах, получавших активное лечение, превышали показатели в группе пациентов, принимавших плацебо. Эффективность оланзапина и галоперидола была одинаковой. Только высокая доза оланзапина (15 мг в сутки) была значительно эффективнее высокой дозы галоперидола, о чем свидетельствовало среднее изменение показателей негативных симптомов (SANS). Средняя исходная величина и степень изменения составили для оланзапина 13,4 и –4,1, а для галоперидола – 13,2 и –2,0 соответственно.

Средняя (но не низкая и не высокая) доза оланзапина вызывала достоверно меньшее ухудшение показателей двух из трех шкал оценки выраженности экстрапирамидных симптомов. Средние значения изменений исходных показателей выраженности экстрапирамидных симптомов (шкалы Simpson-Angus, Barnes и AIMS) составили -0,3, -0,3, -0,8 при использовании средних доз оланзапина и -1,0, -0,4 и -0.2 при применении галоперидола. Других значимых различий в частоте побочных эффектов, вызываемых галоперидолом и оланзапином, не отмечалось.

В аналогичном исследовании, проведенном за пределами Северной Америки, 431 пациент получал по 1 (фиксированная доза), 5, 10 и 15 мг (все + 2,5 мг) оланзапина, галоперидол (средняя доза 11,8 мг) или плацебо. Курс терапии продолжался 6 недель [19]. Ни по одной из оценочных шкал не было отмечено различий между галоперидолом и оланзапином. Среднее изменение показателей выраженности экстрапирамидных симптомов при использовании оланзапина превосходило аналогичный показатель, полученный в группе, где назначался галоперидол, хотя исходные показатели не назывались.

Совсем недавно были опубликованы результаты крупного международного исследования, в котором принимали участие 1996 пациентов, проходящих лечение в 174 учреждениях. Каждому из них на основе случайного выбора назначался либо оланзапин, либо галоперидол (начальная доза каждого препарата составила 5 мг в сутки и увеличивалась по мере необходимости до 20 мг) [20]. Из всех участников полный цикл клинических испытаний прошли 60%. Принимавшие оланзапин достоверно чаще заканчивали курс лечения (66 и 47% принимавших галоперидол, Р<0,001). Среднее изменение большинства показателей первичной эффективности при лечении оланзапином было выше, хотя во всех случаях абсолютную разницу нельзя назвать слишком большой. Например, средняя разница показателя по BPRS для группы, получавшей оланзапин, составила –10,9 по сравнению с –7,2 для “галоперидоловой” группы (Р<0,02). Средние исходные показатели составляли соответственно 33,1 и 34,1 балла.

В группе пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось достоверно меньше экстрапирамидных симптомов (19,2 и 45.2%, Р<0,001), о чем свидетельствовали значительно лучшие показатели по шкале оценки ЭПС и менее активное использовании бензтропина. Среднее увеличение массы тела при применении оланзапина было значительно выше (1,88 и 0,02 кг, Р<0,001).

Сертиндол

Сертиндол (Serdolect, Lundbeck) принадлежит к классу избирательных антагонистов дофаминовых и серотониновых рецепторов. Лицензирован для лечения шизофрении.

Опубликованы результаты двух исследований эффективности сертиндола.

У 205 пациентов, принимавших в течение 40 дней по 8 и 12 мг сертиндола, эффективность этого препарата не превышала эффективности плацебо. Однако доза 20 мг в сутки вызывала достоверно более выраженное улучшение состояния, о чем свидетельствовали показатели PANSS и BPRS [21].

При использовании двойного слепого метода в группе из 43 пациентов, принимавших три различные дозы сертиндола (12–24 мг в сутки), галоперидол (4–16 мг в сутки) и плацебо, были получены следующие результаты [22]: по антипсихотическому действию, оцениваемому по всем шкалам, сертиндол не превосходил галоперидол; при любой дозе сертиндола отмечалось достоверно меньшее количество экстрапирамидных симптомов, чем при использовании галоперидола.

Многие препараты, включая антипсихотические средства и антидепрессанты, приводят к увеличению интервала QT (>500 мс). В плацебо-контролируемых исследованиях сертиндола это отмечено у 1,6% (личное общение, Lundbeck, 1997). Производитель рекомендует проводить как минимум четыре ЭКГ-исследования в течение 12 месяцев лечения сертиндолом.

Среди других побочных эффектов достоверно чаще встречаются заложенность носа и снижение эякуляторного объема у мужчин по сравнению с плацебо [22].

Кветиапин

Кветиапин (Seroguel, Zeneca) вошел в практику в Великобритании в октябре 1997 года и был лицензирован для лечения шизофрении. Опубликованы результаты трех плацебо-контролируемых испытаний, которые подтверждают эффективность данного препарата. Кроме того, эффективность кветиапина при лечении пациентов с обострениями шизофренического процесса сравнивалась с эффективностью галоперидола и хлорпромазина. Исследование продолжалось 6 недель [23, 24]. В данных исследованиях не отмечено большей эффективности кветиапина, однако выраженность экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей кветиапин, была достоверно ниже.

Амисульприд

Амисульприд (Solian, Lorex Sinthelabo) также был введен в практику в Великобритании в ноябре 1997 года и лицензирован для лечения острой и хронической шизофрении с выраженными позитивными или негативными симптомами. Опубликованы результаты нескольких плацебо-контролируемых испытаний препарата и данные только одного сравнительного исследования с традиционными нейролептиками. При сравнении амисульприда и галоперидола в группе из 191 пациента (длительность испытания – 6 недель) эффективность обоих препаратов по показателям BPRS была одинаковой [25]. У пациентов, получавших амисульприд, отмечалось более выраженное улучшение по показателям версии PANSS для оценки негативных симптомов (P<0,038). Кроме того, количество экстрапирамидных симптомов было меньшим (Р<0,0009).

Сравнение атипичных антипсихотических препаратов

На сегодняшний день опубликованы результаты только двух двойных слепых контролируемых исследований, в которых непосредственно сравнивалась эффективность и безопасность атипичных антипсихотических препаратов. В одном из этих исследований, довольно ограниченном по своим масштабам, Kleiser и коллеги обследовали 59 пациентов, которые в течение 28 дней получали либо рисперидон (4 или 8 мг в сутки), либо клозапин (400 мг в сутки) [26]. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны по показателям BPRS и “Шкалы общего впечатления о тяжести клинической картины” (Clinical Global Impression of Severity – CGI-S). Не было зарегистрировано и различий в выраженности побочных эффектов, за исключением усиленного или чрезмерного слюноотделения при использовании клозапина по сравнению с любой дозой рисперидона.

В более крупном рандомизированном исследовании в течение 28 недель 339 пациентов (из 35 центров), страдающих шизофренией или шизоаффективным расстройством, получали либо оланзапин, либо рисперидон [27]. Окончили курс лечения 178 (52,5%) пациентов – 57,6% принимавших оланзапин в средней дозе 17,2 мг и 47,3% получавших рисперидон в средней дозе 7,2 мг; Р = 0,059 для разницы показателя завершения. Единственные значимые различия в оценках эффективности отражались в незначительном (тем не менее статистически достоверном) улучшении среднего показателя по параметру депрессии PANSS и суммарному показателю SANS в группе пациентов, принимавших оланзапин (табл. 3).

Таблица 3. Основные результаты сравнительного клинического испытания оланзапина и рисперидона

   

Оланзапин

 

Рисперидон

 

Шкала

Средний исходный показатель

Средний показатель улучшения

Средний исходный показатель

Средний показатель улучшения

Значение Р

Показатель депрессия по PANSS

3,0

-1,1

2,9

-0,7

0,004

Суммарный показатель по SANS

12,2

-4,3

11,6

-2,9

0,020

Цит. по Campbell: Br. J Clin Pharmacol, Volume 47 (1), January 1999, 13–22.

Кроме того, у достоверно большего количества пациентов, принимавших оланзапин, показатели по BPRS улучшились, по меньшей мере, на 40%, хотя абсолютная разница была незначительной (оланзапин – 36,9%, рисперидон 26,7%, Р = 0,049). Использование кривых выживания Kaplan-Meier показало, что несколько большее количество пациентов “оланзапиновой” группы сохранили достигнутый уровень улучшения (время до наступления ухудшения общего показателя по PANSS до >=20% и по CGI-S до >=3). Через 28 недель начальный уровень реакции на препарат сохранялся у 87,9% пациентов, принимавших оланзапин, и у 67,7% лечившихся рисперидоном.

У пациентов, принимавших оланзапин, экстрапирамидные симптомы наблюдались достоверно реже по сравнению с теми, кто принимал рисперидон (соответственно 18,6 и 31,1%, Р = 0.022). Результаты по использовавшимся оценочным шкалам не приводятся, но анализ показателей шкалы Simpson-Angus показывает, что у пациентов, принимавших оланзапин, псевдопаркинсонизм наблюдался реже (12,5 и 22,3%, Р = 0.034). Аналогично, пациентов, у которых в связи с лечением развилась акатизия (по показателям Barnes Akathisia Scale), было меньше в группе лиц, получавших оланзапин (15,9 и 27,3% для рисперидона, Р = 0,023). И наконец, результаты анализа показателей AIMS cвидетельствуют о том, что пациентов с дискинетическим синдромом, связанным с приемом оланзапина, также оказалось меньше (4,6 и 10,7% для рисперидона, Р = 0,049). Среди других побочных эффектов следует отметить увеличение массы тела, более выраженное в группе принимавших оланзапин (в среднем на 4,1 кг по сравнению с 2,3 кг в группе принимавших рисперидон, Р=0,015). В то же время другие побочные эффекты (тошнота, амблиопия, повышенное слюноотделение, суицидальные попытки, патологическая эякуляция, поясничная боль, повышение уровня креатинин-фосфокиназы и инфекционные заболевания мочевыводящих путей) оставались примерно на том же уровне, что и при использовании рисперидона.

Кроме того, опубликованы результаты трех небольших исследований. У 10 пациентов, резистентных к клозапину и переведенных на прием рисперидона в течение 10 недель, признаков улучшения состояния не обнаружено [28]. В рандомизированном перекрестном исследовании (6 недель – рисперидон и клозапин) по результатам оценки с использованием PANSS не было отмечено преимущественной эффективности ни одного из препаратов. При использовании клозапина чаще наблюдались сонливость и недостаточность внимания, а бессонница и неусидчивость оказались более характерными побочными эффектами рисперидона [29]. В сходном, но не рандомизированном исследовании 13 пациентам назначали рисперидон в течение трех месяцев. У пятерых больных из шести, не поддававшихся лечению, после назначения клозапина наступило улучшение [30].

Другие показания для назначения (кроме шизофрении и шизоаффективного расстройства)

Традиционные антипсихотические препараты в значительно меньших дозах нередко используются для лечения других состояний, например поведенческих нарушений у лиц пожилого возраста. Опубликовано не так уж много данных об использовании в подобных случаях атипичных антипсихотических препаратов; соответствующие пониженные дозы также определены не четко. В настоящее время атипичные антипсихотические препараты лицензированы в Великобритании для лечения шизофрении и шизоаффективных расстройств.

Изучалась эффективность атипичных препаратов при лечении других психоневрологических заболеваний (например, была исследована эффективность клозапина при психозе, связанном с болезнью Паркинсона).

Дополнительные сведения

Сегодня атипичные препараты доступны лишь в таблетированной форме, за исключением рисперидона, который выпускается также в виде сиропа для перорального применения. Традиционные препараты выпускаются в самых разнообразных официнальных формах: например, галоперидол доступен для перорального приема в таблетках, капсулах, содержащих небольшие дозы препарата, и в жидкой форме; кроме того, мы располагаем инъекционными и депо-формами галоперидола. Существенным недостатком для практики является отсутствие депо-форм атипичных антипсихотических препаратов.

При использовании атипичных препаратов стоимость лечения повышается приблизительно в 100 раз (табл. 4). Например, годовая стоимость лечения клозапином при средней дозе 150 мг в сутки составляет около 1000 фунтов стерлингов (не считая скрытых расходов, в частности дополнительные расходы на еженедельный мониторинг крови и на лечение последствий гематотоксичности препарата).

Таблица 4. Стоимость поддерживающего лечения новыми и некоторыми традиционными антипсихотическими препаратами за год

 

Препарат

Лекарственные формы

Суточная пероральная поддерживающая доза

Годовая стоимость (фунты стерлингов)

Амисульприд

Пероральный

50–800

100–1460

Хлорпромазин

Пероральный, в/м., депо, ректальный

75–300

8–13

Клозапин

Пероральный

150–300

978–1957

Галоперидол

Пероральный, в/м., депо

5–10

47–98

Оланзапин

Пероральный

5–20

687–2531

Кветиапин

Пероральный

300–450

1376–1719

Рисперидон

Пероральный (включая жидкую форму)

4–8

939–1859

Сертиндол

Пероральный

12–20

1336 (одинаковая стоимость обеих доз)

Цит. по Campbell: Br. J Clin Pharmacol, Volume 47 (1), January 1999, 13–22.

В 1996 году в Англии в системе первичного звена медицинской помощи было выписано 4млн 826 тыс. рецептов на препараты, используемые при лечении психозов и родственных с ними расстройств (BNF, разд. 4.2) на общую сумму 31 млн 48 тыс. фунтов стерлингов, что составило соответственно 1 и 0,8% всех выписанных рецептов и общих затрат [31]. Чаще всего выписывались тиоридазин, хлорпромазин и галоперидол – 64% всех недепо–препаратов. Рецепты, выданные на рисперидон, составили всего 3,3% общего количества, но это препарат лидировал по сумме затрат (1996-й год) – 10,8 млн фунтов, что составляло 43% расходов на пероральные антипсихотические средства.

ДАЛЬШЕ


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2001 Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.