а Незначительное уменьшение холинергических маркеров обозначено пурпурным цветом. Изображение получено в лаборатории методов построения изображения нервной системы (UCLA); предоставлено Andrew Lee, John Bachelor и Arthur Toga.

При болезни Альцгеймера М₁-рецепторы сохраняются, либо их концентрация снижается незначительно; концентрация пресинаптических М₂-ауторецепторов снижается, а М₃-рецепторов – остается в пределах нормы либо возрастает [31, 43]. Сниженная иммунная реактивность М₁-рецепторов свидетельствует о том, что функция М₁-рецепторов может меняться, несмотря на почти нормальную их концентрацию [31]. При болезни Альцгеймера уменьшается также концентрация никотиновых рецепторов [44]. В исследованиях, посвященных изучению ацетилхолинэстеразы, установлено, что по сравнению с растворимой одномерной формой преимущественно исчезает связанный с мембраной фермент, имеющий тетрамерную структуру формулы [36].

КЛАССЫ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗ

В табл. 1 приводятся сравнительные данные об основных ингибиторах ацетилхолинэстеразы, которые в настоящее время либо разрешены для применения, либо находятся в процессе исследования. Эти лекарственные препараты принадлежат к разным классам веществ: физостигмин является карбаматом, такрин и велнакрин – производные акридина, донепезил – производное пипердина, ривастигмин и эптастигмин – карбаматы, метрифонат относится к фосфорорганическим веществам, а галантамин является фенантреновым алкалоидом. Их принципиальное различие заключается в типе связывания с ацетилхолинэстеразой. Такрин, велнакрин, донепезил и гуперзин являются нековалентными ингибиторами с высокой аффиннитетом; метрифонат образует необратимое ковалентное соединение с субстратом. Такрин и велнакрин – бесконкурентные ингибиторы, донепезил имеет конкурентные и бесконкурентные свойства, галантамин является конкурентным ингибитором. Действие метрифоната начинается с конкурентного ингибирования, но со временем трансформируется в неконкурентное ингибирование [34]. Различия в длительности действия и метаболизме определяют режим дозирования и вероятность лекарственного взаимодействия. Галантамин является ингибитором ацетилхолинэстеразы и аллостерическим модулятором никотиновых холинорецепторов [45]. Его последнее качество может способствовать высвобождению ацетилхолина путем активирования холинергических рецепторов. Такрин и велнакрин часто оказывают гепатотоксическое действие, а эптостигмин вызывает нейтропению [46].

Таблица 1. Фармакологические характеристики ингибиторов холинэстераз