ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

The American Journal of Psychiatry 2000, vol. 157(1), pp. 4–15

ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗ: НОВЫЙ КЛАСС ПСИХОТРОПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Cummings, Jeffrey L. M. D.

ПРОДОЛЖЕНИЕ

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗ НА ПСИХИЧЕСКОЕ СОСТЯНИЕ

В табл. 2 подытожены доступные данные, полученные с помощью стандартизированных оценочных шкал, о динамике нейропсихопатологических симптомов, наблюдаемых после лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

Таблица 2. Результаты исследований ингибиторов холинэстераз, в которых использовались структурированные оценки действия препаратов на нейропсихопатологическую симптоматику и поведение^а

Физостигмин

На ранних этапах разработки препаратов для лечения слабоумия наиболее широко изучался физостигмин – ингибитор ацетилхолинэстеразы. Во многих исследованиях оценочные инструменты не применялись, но Harrel и его коллеги [47], использовав “Гериатрическую шкалу Клинической оценки Sandoz ” (Sandoz Clinical Assessment-Geriatric Scale) [48], установили, что у больных, которые поддавалась лечению физостигмином (что подтверждалось объективными показателями улучшения когнитивных функций или правильной групповой идентификацией , определяемой членами семьи или лечащим врачом) отмечалось более заметное коррекция поведения, чем у больных, получавших плацебо, и у лиц, не реагирующих на препарат. Schwartz и Kohlstaedt [49] сообщили, что у четверых из 11 больных, получавших физостигмин внутримышечно, наблюдалось резкое улучшение поведения длившееся в течение трех дней после введения лекарственного препарата. Уменьшалось беспокойства, смягчались проявления депрессии, улучшались общительность и инициативность. Наоборот, Wirkowski и его коллеги [50] сообщили о двух случаях “физостигминового синдрома”, при котором пациенты становились тревожными, раздражительными, теряли способность к сотрудничеству, а у одного наблюдалась выраженная слабость. Дозы, использовавшиеся в этом исследовании, значительно превышали те, которые назначались Schwartz и Kohlstaedt [49].

Четыре исследования были специально посвящены изучению особенностей действия физостигмина на психопатологическую симптоматику. Molchan и его коллеги [51] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование одного больного, чтобы оценить изменение психопатологической симптоматики при болезни Альцгеймера, сопровождающейся психотической симптоматикой. В процессе назначения лекарственного препарата намного реже возникали галлюцинации и бредовые идеи, однако при этом незначительно усилились симптомы депрессии. Мои коллеги и я [51] провели двойное слепое исследование в сравнении с активным лекарственным препаратом с целью сопоставления действия физостигмина и галоперидола у двух больных, страдающих болезнью Альцгеймера и психотическим расстройством. В результате лечения физостигмином редуцировались бредовые идеи и галлюцинации у обоих пациентов, но настроение оставалось без изменений. Мы также провели двойное слепое перекрестное испытание галоперидола и физостигмина [53] у 13 больных с прогрессирующей болезнью Альцгеймера и психическими нарушениями. В результате лечения двумя препаратами заметно уменьшилась выраженность психотической симптоматики и возбуждения, определяемые по “Шкале оценки психического состояния при болезни Альцгеймера” (Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale) [54]. В исследовании препарата пролонгированного действия с контролируемым высвобождением физостигмина Thal и его коллеги [12] обнаружили, что возбуждение у пациентов, лечившихся активным веществом, наблюдалось на 50% реже, чем в группе больных, получавших плацебо.

Такрин

В трех фундаментальных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях такрина использовался [1–3] фрагмент “Шкалы оценки болезни Альцгеймера” для оценки некогнитивных проявлений заболевания [17]. Эта шкала состоит из пунктов, включающих вопросы о настроении, психотической симптоматике, аппетите и треморе. По результирующим показателям ни в одном из этих исследований не наблюдалось каких-либо статистически достоверных эффектов, хотя несколько большая эффективность такрина были обнаружены как Farlow и его коллегами [2], так и Davis и его соавторами [1]. Результаты мета-анализа всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний такрина показали достоверное, но незначительное, благоприятное воздействие на психические нарушения [55]. При анализе результатов исследования изученной Knapp и его коллегами [3] группы пациентов, проведенном post hoс, Raskind и его соавторы [56] обнаружили, что у достоверно большего количества больных, получавших такрин, наблюдалось улучшение или стабилизация состояния по показателям трех пунктов шкалы: способность к сотрудничеству, бредовые идеи и походка. Такое различие выводов, сделанных относительно результатов лечения на основании общего показателя и данных анализа отдельных пунктов, свидетельствует о том, что целесообразно исследовать действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы на отдельные симптомы и синдромы; анализ общих показателей оценочных шкал может затушевывать значимые эффекты. В исследовании без использования слепого метода мои коллеги и я [57], используя “Опросник для оценки нейропсихопатологической симптоматики” [58], убедительно обосновали статистически достоверное ослабление тревоги и расторможенности. В катамнестическом исследовании более крупной группы больных [59] отмечались достоверные изменения по общим показателям “Опросника для оценки нейропсихопатологической симптоматики”, а также уменьшались проявления апатии, расторможенности и отклоняющейся от нормы двигательной активности.

Велнакрин

Antuono и его коллеги [16] обнаружили, что у пациентов, получавших плацебо, увеличилась выраженность симптомов по “Шкале оценки родственником общей симптоматики” [60] (в которой насчитывается 21 симптом нарушений психической сферы и поведения), тогда как у лиц, лечившихся высокой дозой велнакрина (225 мг/день), этого не наблюдалось. Кроме того, пациенты, получавшие этот препарат, нуждались в меньшем времени ухода за ними, – оценка, которая достоверно коррелировала с показателем некогнитивных функций по “Шкале оценки болезни Альцгеймера”. Наконец, в течение 24-недельного исследования у пациентов, лечившихся велнакрином, значительно реже наблюдались периоды возбуждения, требующего неотложной медицинской помощи (1 и 4% пациентов, получавших плацебо).

Донепезил

Исследований, посвященных изучению действия донепезила на состояние пациентов с болезнью Альцгеймера, крайне мало. Kaufer и его коллеги [61] сообщили о существенном уменьшении суммарных показателей по “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики” в группе из 40 пациентов с болезнью Альцгеймера, способных ходить и включенных в исследование без использования слепого метода. Мои коллеги и я [62] не обнаружили статистически достоверного влияния донепезила на симптомы, оцениваемые в соответствии с “Опросником для оценки нейропсихопатологической симптоматики”; были обнаружены две группы пациентов, у которых результаты лечения донепезилом анализировались post hoc: в одной группе отмечено улучшение, в другой группе никаких изменений в состоянии больных в результате лечения не наблюдалось. Small и его коллеги [63] сообщали о том, что пациентам, получавшим донепезил, значительно реже назначались антидепрессанты, антипсихотические и седативные лекарственные средства по сравнению с теми, кто не лечился этим препаратом. Shea и его коллеги [64] отмечали улучшение поведения у восьми из девяти пациентов, страдающих деменцией, ассоциированной с тельцами Леви, – синдромом, который тесно связан с болезнью Альцгеймера [65]. Aarsland и его коллеги [66] описали пациента с деменцией, ассоциированной с тельцами Леви, у которого психоз поддавался лечению донепезилом, а Kaufer и его коллеги [67] сообщили о двух пациентах с этим заболеванием, на которых препарат также оказывал благоприятное действие.

Метрифонат

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности метрифоната и его действия на когнитивные функции, которое длилось 26 недель [8], у пациентов, лечившихся этим препаратом, отмечалось значительное улучшение или, по меньшей мере, менее выраженное ухудшение поведения. Это подтверждалось различиями между метрифонатом и плацебо в суммарных показателях, полученных по “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики”, и в показателях, отражающих выраженность галлюцинаций. При анализе совокупных данных [68] трех проспективных мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний метрифоната (с контрольной группой) (общая выборка составила 2 218 человек – 411 пациентов, принимавших плацебо, и 1 807, лечившихся метрифонатом) обнаружены статистически достоверные различия между изучаемыми группами, которые свидетельствуют о преимуществах метрифоната. Это подтверждал общий показатель по “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики” и взятые отдельно показатели галлюцинаций и апатии. Отмечалась тенденция к уменьшению степени выраженности симптомов депрессии, тревоги и отклоняющейся от нормы двигательной активности. Благодаря метрифонату у 60% больных с клинически выраженным расстройством уменьшались или не усугублялись нарушения поведения и психопатологическая симптоматика. Более чем у 50% пациентов с психопатологической симптоматикой, имевшейся в начале испытания, отмечалось клинически значимое (по меньшей мере 30%) уменьшение показателей по подшкалам депрессии, тревоги и апатии. Raskind и его коллеги [69] обнаружили, что лечение метрифонатом (50 мг/день) уменьшало возбуждение и проявления нарушения поведения , оцениваемых по “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики”. В этой же популяции испытуемых не было выявлено статистически достоверных изменений при использовании той части “Шкалы оценки болезни Альцгеймера”, в которой учитываются некогнитивные признаки. Аналогично, Becker и его коллеги [70, 71] не обнаружили в своих исследованиях особенностей действия метрифоната на поведение пациентов при использовании той же части упомянутой выше шкалы или “Краткой оценочной шкалы психического состояния” [72].

Эптастигмин

Imbimbo и его коллеги [13] оценивали безопасность и действенность двух дозировок (30 мг и 45 мг/день) эптастигмина в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с использованием “Интервью для оценки спонтанного поведения” (Spontaneous Behavior Interview) [73]. Этот инструмент, предназначенный для оценки состояния больного, т. е. широкого ряда нейропсихопатологических симптомов, лицом, осуществляющим за ним уход, позволил им документально подтвердить значительное улучшение у лиц, получавших по 30 мг препарата в день.

Jan и McKeith [74] сообщили о том, что показатели “Опросника для оценки нейропсихопатологической симптоматики”, которые отражали наличие психоза, после лечения ривастигмином уменьшались.

Основной вывод, который можно сделать на основании этого обзора, состоит в том, что накопилось достаточно объективных данных о благоприятном психотропном действии ингибиторов ацетилхолинэстеразы на пациентов с болезнью Альцгеймера и их количество продолжает увеличиваться. Изменения нейропсихопатологической симптоматики должны быть использованы в качестве клинических результатов, оцениваемых при проведении клинических испытаний холинергических веществ; при этом врачи, назначая ингибиторы ацетилхолинэстераз, должны регистрировать динамику психопатологической симптоматики и проявлений поведения у больных как показатель действия лекарственного препарата. В норме лимбическая и паралимбическая зоны характеризуются мощной холинергической иннервацией, в то время как при болезни Альцгеймера наблюдается дефицит этого вида синапсов. Восстановление деятельности этих областей мозга, играющих главную роль в формировании эмоциональной реакции, приводит к улучшению состояния после приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

В большинстве исследований зрительные галлюцинации и апатия –симптомы, поддающиеся лечению с наибольшей вероятностью. По данным некоторых исследований уменьшались проявления тревоги, расторможенного поведения, возбуждения, депрессии, редуцировались бредовые идеи, смягчалась отклоняющаяся от нормы двигательная деятельность, а по сообщениям других авторов – этого не происходило. Данные о том, что несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы обладают одинаковым действием на психическое состояние, позволяют предположить, что оно, возможно, присуще классу лекарственных препаратов и отражает активацию холинергических зон мозга, ответственных за формирования поведения. Однако ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут различаться мощностью воздействия на нейропсихопатологическую симптоматику, поэтому необходимо оценить психотропное действие отдельных препаратов.

ДАЛЬШЕ