ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

The American Journal of Psychiatry 2000, vol. 157(1), pp. 4–15

ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗ: НОВЫЙ КЛАСС ПСИХОТРОПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ПРОДОЛЖЕНИЕ

Нейробиологическая основа ответной реакции на холинергические вещества

Сходство между нейропсихопатологической симптоматикой при болезни Альцгеймера и проявлениями интоксикации антихолинергическими препаратами, реакция этих симптомов на ингибиторы ацетилхолинэстеразы при состояниях с недостаточностью холинергической системы, а также анатомические структуры, в которых отмечается эта недостаточность, – все это связывает патологические отклонения в холинергической системе с нейропсихопатологическими расстройствами [20].

Антихолинергические вещества вызывают изменения в психическом состоянии, аналогичные нейропсихопатологической симптоматике, которая характерна для болезни Альцгеймера, включая дезорганизацию мышления, зрительные галлюцинации и нестойкие изменения настроения. Лица с болезнью Альцгеймера обычно чувствительны к побочным действиям антихолинергических соединений [75]. Нейропсихопатологические симптомы, вызванные антихолинергическими препаратами, могут редуцироваться под влиянием ингибиторов ацетилхолинэстеразы, включая такрин и физостигмин [76].

У пациентов с неврологическими расстройствами в сочетании с сопутствующей недостаточностью холинергической системы после лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы редуцировались нейропсихопатологическая симптоматика. У больных с деменцией, ассоциированной с тельцами Леви, в результате лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы улучшалось психическое состояние [64, 66, 67]; у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией с бредовыми идеями и галлюцинациями может редуцироваться нейропсихопатологическая симптоматика после лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы [77]. Нарушения в холинергической системе обнаруживаются в коре лимбической и паралимбической зон, опосредующих эмоциональную выразительность [24, 27, 41]; отмечалось, что такая локальная недостаточность может лежать в основе некоторых эмоциональных нарушений при болезни Альцгеймера, а, следовательно, и их положительной динамики в ответ на терапию холинергическими веществами.

Нейробиологическая обоснований различий в терапевтической реакции на холинергические препараты

Различные варианты недостаточности холинергической системы могут объяснить некоторую гетерогенность нейропсихопатологической симптоматики при болезни Альцгеймера и различия в ответной реакции на лечение холинергическими веществами. У незначительного количества лиц с типичной болезнью Альцгеймера при посмертном гистологическом исследовании в базальном ядре не отмечается гибели нейронов, а в коре головного мозга признаки холинергической недостаточности отсутствуют [78]. Некоторые исследователи обнаружили бульшую сохранность нейронов базального ядра у пациентов с началом заболевания после 65 лет (наиболее типичного возраста начала), чем у лиц, у которых симптомы возникли в более ранний период жизни [79]. Davis и его коллеги [80] обнаружили, что недостаточность холинергической системы в корковых зонах отсутствовала у пациентов пожилого возраста с легкими и умеренно выраженными проявлениями болезни Альцгеймера, хотя у пациентов с прогрессирующей формой заболевания они были значительными. У пациентов с генотипом аполипопротеина Е-4 в головном мозге связывание холинацетилтрансферазы и никотиновых рецепторов происходит в меньшей степени по сравнению с пациентами с генотипом Е-3 или Е-4 [81, 82]. В одном исследовании [83] у женщин с болезнью Альцгеймера отмечались более выраженные изменения в опорных структурах цитоплазмы (цитоскелетах) базального ядра, чем у мужчин с этим же заболеванием. Более того, доказано, что женщины, получавшие заместительную эстрогенную терапию, и женщины без генотипа Е-4 лучше всего поддаются лечению такрином [84, 85]. Таким образом, различия в возрасте, тяжести заболевания и генотипе могут влиять на недостаточность холинергической системы и ответную реакцию на лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

Дополнительная изменчивость психопатологической симптоматики при болезни Альцгеймера и чувствительности к холинергическим препаратам может отражать динамические взаимодействия между изменениями в холинергической системе и других медиаторных системах, участвующих в патогенезе болезни Альцгеймера [20, 37]. Холинергическая система взаимодействует с некоторыми другими медиаторами или нейромодуляторами, включая норадреналин, дофамин, серотонин, ?-аминомасляную кислоту, опиоидные пептиды, галанин, субстанцию Р, а также ангиотензин II [86].

Взаимоотношение между динамикой психического состояний и когнитивным функционирование.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы были разработаны с целью улучшения когнитивных функций у лиц с болезнью Альцгеймера. У больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями когнитивных функций последние временно улучшают, стабилизируют или уменьшают показатель снижения памяти и других интеллектуальных функций по сравнению с плацебо. В незначительном количестве исследований изучалась связь между изменениями поведения и когнитивных функций под влиянием ингибитора ацетилхолинэстеразы. Мои коллеги и я [57], исследовав действие такрина на нейропсихопатологическую симптоматику, обнаружили, что у всех 10 человек с улучшением показателей по меньшей мере по трем пунктам “Экспресс-исследования психического состояния” (Mini-Mental State Examination) также редуцировалась нейропсихопатологическая симптоматика, что подтверждалось более низкими показателями по “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики”. Из девяти участников исследования, состояние которых соответствовало критериям снижения показателей выраженности заболевания, по меньшей мере, на 9 пунктов (согласно “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики”), у шести отмечалось Улучшение когнитивных функций; у троих в результате лечения существенно восстановилось поведение, однако, без сопутствующего улучшения когнитивных функций. В статье о результатах катамнестического исследования [59] мы отметили, что у пациентов с умеренным нарушением когнитивных функций (показатели по “Экспресс-исследованию психического состояния” колебались в пределах 11–20) улучшение поведения было наиболее устойчивыми; у лиц с незначительно выраженным нарушением когнитивных функций обнаруживались менее явные результаты лечения и менее выраженные изменения поведения; у пациентов же с резко выраженной деменцией (показатели “Экспресс оценка интеллектуального функционирования” 10 баллов и ниже) смягчались одни симптомы (бредовые идеи, тревога, апатия и расторможенное поведение) и ухудшалось течение других (галлюцинации, возбуждение, дисфория, эйфория, раздражительность и нарушения двигательной деятельности). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение интенсивности поведенческих нарушений не зависит от изменений когнитивных функций, а у некоторых пациентов смягчение нормализация поведения не сопровождается улучшением когнитивных функций.

Холинергические вещества воздействуют на многие компоненты когнитивных функций. Предполагается, что в первую очередь они влияют на внимание и исполнительные функции, вторично оказывая общее модулирующее влияние на такие интеллектуальные функции как память, речь и зрительно-пространственные навыки [87]. Наоборот, антихолинергические препараты оказывают выраженное неблагоприятное действие на внимание, непосредственную память, а также на исполнительные функции [88–90]. Внимание может улучшаться в результате уменьшения апатии, которая обычно возникает после приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы, возможно объясняя, почему из всех нейропсихопатологических симптомов она лучше всего поддается лечению холинергическими средствами и почему имеет высокий показатель корреляции с улучшением когнитивных функций.

Вопросы контролирования

В методических рекомендациях Комитета по пищевым и лекарственным средствам (Food and Drug Administration – FDA) уточняется, что лекарственный препарат может считаться эффективным при деменции только в том случае, 1) если он оказывает благоприятное действие на главный симптом или признак деменции (т. е. на когнитивные функции) или 2) если его действие проявляется исключительно или проявляется дифференцированно у больных с деменцией, у которых обнаруживается этот симптом, признак или психическое нарушение [91]. Вполне вероятно, что холинергические вещества будут приносить пользу только пациентам с нарушениями функции холинергической системы; таким образом, их назначение может проводиться в соответствии с со специфическим показанием для лечения нейропсихопатологической симптоматики при болезни Альцгеймера, что согласуется со вторым критерием FDA. Эти рассуждения важны, поскольку холинергические вещества иногда оказывают благоприятное действие на эмоциональную сферу у тех пациентов, у которых когнитивные функции не улучшаются; холинергические вещества могут смягчать нейропсихопатологические симптомы в поздней стадии заболевания, т. е. тогда, когда улучшение когнитивных функций может быть лишь частичным ; выделяется субпопуляция пациентов с психическими нарушениями особенно хорошо поддающимися лечению холинергическими веществами; холиэргические средства могут существенно различаться по своей эффективности в отношение нейропсихопатологической симптоматики. Таким образом, ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут оказывать действие, независимое от действия на когнитивные функции, что предполагает специальное описание в инструкции к препарату.

Клиническое значение

Редуцирование психических нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера – важная задача лечения. нейропсихопатологическая симптоматика тяжело переносится больными, испытывающими страх, грусть и тревогу; она вызывает выраженную напряженность у лиц, осуществляющих уход за пациентами [92] и, кроме того, может быть причиной, ускоряющей помещение больного в специальное учреждение [93]. Таким образом, лечение психических нарушений может улучшать эмоциональное состояние больного и косвенно оказывать благоприятное действие на человека, осуществляющего за ним уход, а также повышать вероятность пребывания больного в домашних условиях. Холинергические вещества могут играть важную роль в решении таких лечебных задач.

Крайне важно определить выраженность психотропного действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы, чтобы подтвердить их клиническую значимость как средств для лечения нейропсихопатологической симптоматики. Психотропное действие отдельных холинергических веществ должно определяться в процессе проведения проспективных рандомизированных контролируемых испытаний, в которых используются точные психиатрические критерии для отбора их участников. Степень реакции психического состояния можно предвидеть, проверив, насколько изменились имевшиеся симптомы в начале исследования у пациентов после приема испытываемого препарата. Например, более чем у 50% пациентов, которых лечили метрифонатом, уменьшались показатели депрессии, тревоги, апатии и общий показатель по “Опроснику для оценки нейропсихопатологической симптоматики” по меньшей мере на 30% [68]. Установленное 30%-ное редуцирование такой симптоматики клинически значимо и по величине сопоставимо с изменениями, наблюдавшимися при применении общепринятых психотропных веществ.

ДАЛЬШЕ