Нам представлен прекрасный обзор [1], в котором рассматриваются вопросы фармакологии опиоидных рецепторов, метаболических энзимов, а также физиология и фармакология ствола мозга, точнее - дыхательного центра.

Не будучи специалистом в области изучения и лечения зависимости, я, тем не менее, позволю себе высказать ряд общих замечаний и предложений.

Недостатком фармакологии опиатов является отсутствие полного понимания роли и специфических свойств различных подтипов рецепторов, а также значения их функций в различных областях мозга. Один из возможных подходов состоит в определении функции изолированных µ- и d-рецепторов в деятельности ствола мозга с помощью трансгенной методологии. Уже выведена порода мышей, у которых отсутствуют µ-рецепторы, что позволило прояснить роль этих белков в ноцицептивном восприятии [2]. Как только будут выведены породы мышей с дефицитом d- и k-рецепторов, появится возможность изучить их роль в обеспечении дыхательной функции как изолированно, так и в процессе интегрированной деятельности. Понятно также, что в этой области исследований ощущается недостаток истинно избирательных лигандов, которые можно было бы использовать для изучения роли опиатных рецепторов в обеспечении дыхания или создания базы для лечения зависимости от опиоидов, не осложненного проблемами, характерными для использования неселективных антагонистов. В последнее время удалось достичь определенного прогресса в создании селективных препаратов. Некоторые гептапептиды, выделенные недавно из кожи лягушек, по всей видимости, являются избирательными агонистами m-рецепторов. Кроме того, недавно были синтезированы избирательные антагонисты опиоидных d-рецепторов [3]. Дельта-антагонисты могут тормозить развитие толерантности к опиатам, не влияя на опосредованное через m-рецепторы анальгезирующее действие [4]. Интересно было бы узнать, можно ли с помощью селективных препаратов избежать угнетения дыхания, сохраняя их анальгезирующие свойства.

Другая проблемная область лежит в сфере фармакогенетики. Авторы отмечали, что уридинфосфатглюкуронил-трансфераза и другие энзимы CYP, участвующие в метаболизме опиатов, принадлежат к классу полиморфных соединений, что и объясняет вариабельность индивидуального реагирования. Генотипирование пациентов по этому ферменту - относительно простая процедура, которая позволит достаточно быстро провести генетическую стратификацию, выделяя индивидов с высоким риском отравления опиатами. Однако в поиске источника повышения сенситивности не стоит забывать о терапевтических целях. Становится все более очевидным, что нейромедиаторные рецепторы в разной степени полиморфны, что может лежать в основе феномена терапевтической резистентности и чрезмерной чувствительности, наблюдаемых у пациентов других направлений клинической психиатрии. Благодатной сферой фармакогенетических исследований может стать изучение корреляции сенситивности механизмов дыхания с полиморфизмом опиатных рецепторов. Такие исследования не только позволят выявить людей, подверженных высокому риску, но и предоставят новую информацию о том, какие именно подтипы рецепторов участвуют в регуляции функции дыхания.

Другими словами, ничего необычного для любого фармакологического направления. Необходимы более избирательные методы в сочетании с геномным подходом к решению проблемы.

ЛИТЕРАТУРА

1. WHITE, J. M. & IRVINE, R. J. (1999) Mechanisms of fatal opioid overdose, Addiction, 94, 961-972.

2. MATTHES, H. W. D., MALDONADO, R., SIMONIM, F. et al. (1996) Loss of morphine induced analgesia reward effect and withdrawal symptoms in mice lacking the µ opioid receptor gene, Nature, 383, 819-823.

3. BRYANT, D., SALVADORI, S., COOPER, P. S. & LAZARUS, L. H. (1998) New d opioid antagonists as pharmacological probes, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 42-46.

4. FUNDYTUS, M., SCHILLER, P. W., SHAPIRO, M., WELTROWSKA, G. & CODERRE, T. J. (1995) Attenuation of morphine tolerance and dependence with the highly selective d opioid receptor antagonist TIPP, European Journal of Pharmacology, 286, 105-108.