Мы очень признательны всем, кто написал комментарии к нашему обзору о передозировке опиоидов (White & Irvine, 1999). Мы твердо убеждены в том, что понимание механизмов, лежащих в основе вызванного опиоидами угнетения дыхания, является фундаментом профилактики этой проблемы. Приятно отметить, что точки зрения других специалистов совпадают с нашей. Хотя существенных спорных моментов не возникло, следует все же остановиться на нескольких важных для темы нашего обзора проблемах.

На практическом уровне одним из главных вопросов, который все еще ждет исчерпывающего ответа, является выяснение причин, почему лица, имеющие за спиной длительный опыт употребления героина, умирают несмотря на имеющуюся у них соответствующую толерантность. В данном случае есть несколько вариантов ответов. В нашей статье мы выдвинули предположение о том, что толерантность не является такой уж мощной защитой, как обычно предполагается. Эта проблема заслуживает более подробного изучения, прежде чем она будет решена. В своем комментарии Zador (1999) совершенно обоснованно привлекает наше внимание к роли других веществ. Она отмечает, что концентрация морфина практически одинакова у тех, кто умер, и у тех, кто выжил. Нам следует изучать концентрацию всех соответствующих препаратов, а не просто довольствоваться констатацией передозировки героина в случаях, когда смерть является следствием его употребления вместе с другими психоактивными веществами.

Понимание особенностей взаимодействия различных веществ предполагает также, что мы должны понять действия каждого конкретного препарата, который входит в список предпочтений лиц, употребляющих героин. Henry (1999) упоминает о некоторых важных клинических наблюдениях, указывая на различия между опиоидами и другими седативными препаратами. Опиоиды вызывают значительное угнетение дыхания при сохранном сознании, в то время как другие психоактивные вещества угнетают дыхание в случае выраженных признаков угнетения функции ЦНС. Однако точный характер нарушений дыхания и механизмы, которые лежат в основе угнетения дыхания, вызванного алкоголем, бензодиазепинами и другими седативными средствами, все еще не изучены в полной мере. Примечателен такой факт. Антагонист бензодиазепинов - флумазенил [flumazenil] - эффективно устраняет седативное действие, однако его влияние на угнетенное дыхание неустойчиво (Shalansky et al., 1993). Henry также поднимает вопрос о том, можно ли охарактеризовать взаимодействие между опиоидами и другими седативными препаратами простым суммированием их эффектов. В настоящее время мы не располагаем данными исследования людей, но есть несколько интересных моментов, обнаруженных при изучении животных: взаимодействие бензодиазепинов и опиоидов носит скорее сверхаддитивный (т. е. синергический) характер (McCormick et al., 1984).

Передозировка может также возникать вследствие снижения толерантности, произошедшего в результате уменьшения частоты употребления героина. Так, Tagliaro и De Battisti (1999) отмечают, что концентрация морфина в крови, не высокая по своему абсолютному значению, может быть относительно высокой для данного организма. Они обсуждают интересное наблюдение: концентрация морфина в волосах умерших от передозировки героина ниже, чем в волосах лиц, активно употребляющих его, и гораздо ближе к аналогичному показателю у тех, кто употреблял героин в прошлом (Tagliaro et al., 1998). Следовательно, передозировке предшествует период употребления меньшего количества героина. Именно нерегулярный прием героина в сочетании с колебаниями степени толерантности помогает объяснить высокую частоту передозировок среди опытных “героинистов”.

Большинство подобных вопросов возникают, когда мы пытаемся понять механизмы передозировки метадона. Фармакодинамическое взаимодействие таких психоактивных веществ, как алкоголь и бензодиазепины, несомненно, представляется чрезвычайно важным. Torre и Cami (1999) также отмечают потенциальную роль взаимодействия веществ, которое приводит к изменениям в распределении метадона. Важно понять метаболизм метадона для прогноза взаимодействия психоактивных веществ, которые приводят к повышению его концентрации и последующей опиоидной интоксикации. Последние данные свидетельствуют о том, что энзим CYP3A4 является главным ферментом, отвечающим за расщепление метадона до его основного (неактивного) метаболита EDDP (Iribare et al., 1998). Следовательно, необходимо тщательно изучить роль ингибиторов фермента CYP3A4 в токсическом действии метадона (Thummel & Wilkinson, 1998).

Kerwin (1999) описал возможные достижения в науке и технологии, которые позволят глубже изучить феномен угнетения дыхания, вызванного опиоидами. Автор полагает, что особенно плодотворным может быть геномный подход. Мы становимся свидетелями новых достижений в разработке экспериментальной модели с использованием лабораторных животных, а также в изучении изменчивости некоторых признаков у людей. В последние годы исследования функции опиоидных рецепторов проводятся с использованием экспериментальных мышей (Keiffer, 1999). В основном они направлены на изучение роли m-рецепторов в ноцицептивном восприятии. В одном из исследований сообщается о снижении действия морфина, угнетающего дыхание, у животных с отсутствующими m-рецепторами (Matthes et al., 1998). Кроме того, у них удалось зарегистрировать снижение эффективности d-агонистов, а это позволяет предположить, что у этих мутантных мышей утрачена функция d-рецепторов. Подобные исследования только начались и, несомненно, в будущем дадут существенные результаты. Сообщалось также о генетическом полиморфизме m- и d-рецепторов у людей (Mayer et al., 1997; Bond et al., 1998). Один из вариантов гена m-рецепторов, выделенного в процессе этих исследований, ассоциировался с повышенным сродством к эндогенному лиганду, b-эндорфину, позволяя предположить наличие генетической вариабельности реакций на опиоиды. Подобные исследования помогут выделить группу чувствительных к опиоидам лиц, однако пока неясно, какое это будет иметь отношение к передозировке опиоидов.

И последнее, возможно самое главное. Torre и Cami подчеркнули важность практического применения наших знаний. Поскольку исследования могут в значительной мере помочь нам лучше узнать о токсичности опиоидов, информацию необходимо использовать для предотвращения гибели людей от передозировки. В частности, Torre и Cami отмечают потенциальную важность информирования лиц, употребляющих опиоиды, о факторах риска, а также проведения лекарственной терапии с использованием опиоидного антагониста (например, налоксона), применение которого относительно простое и безопасное (см. также Strang et al., 1999). Подобные стратегии могут существенно снизить всевозрастающий уровень смертности от передозировки опиоидов.

ЛИТЕРАТУРА

1. BOND, C., LaFORGE, K. S., TIAN, M. et al. (1998) Single-nucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters beta-endorphine binding and activity: possible implications for opiate addiction, Proceedings of the National Academy of Science USA, 95, 9608-9613.
2. HENRY, J. A. (1999) Fatal opioid toxicity - a clinical perspective, Addiction, 94, 974-975. IRIBARNE, C., BERTHOU, F., BAIRD, S. et al. (1996) Involvement of cytochrome P450 3A4 enzyme in the N-demethylation of methadone in human liver microsomes, Chemical Research in Toxicology, 9, 365-373.
3. KERWIN, R. (1999) The answer lies within selective ligands and pharmacogenomics, Addiction, 94, 977-978.
4. KIEFFER, B. (1999) Opioids: first lessons from knock-out mice, Trends in Pharmacological Science, 20, 19-26.
5. MATTHES, H. W., SMADIA, C., VALVERDE, O., et al. (1998) Activity of д-opioid receptor is partially reduced, whereas activity of the k-receptor is maintained in mice lacking µ-receptor, Journal of Neuroscience, 18, 7289-7295.
6. MAYER, P., ROCHLITZ, H., RAUCH, E., et al. (1997) Association between a delta opioid receptor gene polymorphism and heroin dependence in man, Neuroreport, 8, 2547-2550.
7. McCORMICK, G., Y., WHITE, W. J., ZAGON, I. S. & LANG, C. M. (1984) Effects of diazepam on arterial blood gas concentration and pH of adults rats acutely and chronically exposed to methadone, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 230, 353-359.
8. SHALANSKY, S. J., NAUMANN, T. L. & ENGLANDER, F. A. (1993) Effect of flumanezil on benzodiazepine-induced respiratory depression, Clinical Pharmacy, 12, 483-487.
9. STRANG, J., POWIS, B., BEST, D., et al. (1999) Preventing opiate overdose fatalities with take-home naloxone: pre-launch study of possible impact and acceptability, Addiction, 94, 199-204.
10. TAGLIARO, F., De BATTISTI, Z., SMITH, F. P. & MARIGO, M. (1998) Death from heroin overdose: findings from hair analysis, Lancet, 351, 1923-1935.
11. TAGLIARO, F. & De BATTISTI, Z. (1999) ‘Heroin overdose’ is often the truer description, Addiction, 94, 973-974.
12. THUMMEL, K. E. & WILKINSON, G. R. (1998) In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A, Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology, 38, 389-430.
13. de la TORRE, R. & CAMI, J. (1999) More on opioid overdose, Addiction, 94, 976-977.
14. WHITE, J. M. & IRVINE, R. J. (1999) Mechanisms of fatal opioid overdose, Addiction, 94, 961-972. ZADOR, D. (1999) Heroin overdose: new directions for research, Addiction, 94, 975-976.