J Addict Dis 1998; 17(4): 19-32

ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ СТИМУЛЯТОРАМИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ КАК МЕРА ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАНИЯ

Индивиды, употребляющие запрещенные стимуляторы центральной нервной системы, главным образом кокаин и метамфетамин, составляют многочисленную группу лиц с опасными формами сексуального поведения под их воздействием, связанными с ВИЧ-инфицированием. В этой статье звучит идея о том, что сокращение употребления стимуляторов вследствие лекарственной терапии делает лечение важным средством профилактики ВИЧ-инфицирования для этой популяции высокого риска. Приводятся данные, характеризующие многочисленные сексуальные факторы риска, свойственные лицам, которые не лечились по поводу употребления метамфетамина, и претендентам на лечение по поводу злоупотребления кокаином и метамфетамином в начале лечения и шесть месяцев спустя. В целом наши данные наглядно демонстрируют, что после начала курса лечения у лиц, злоупотребляющих стимуляторами, отмечается значительное и достоверное ослабление выраженности сексуального поведения, связанного с ВИЧ-инфицированием, главным образом за счет уменьшения количества сексуальных партнеров.
Приводятся обоснования снижения риска передачи ВИЧ в результате лечения по поводу злоупотребления стимуляторами ЦНС и вносятся предложения по реализации идей о профилактике в лечебных учреждениях.
1 Регистры управления процессорами - внутренняя информационная структура, в которой системное ядро хранит информацию по каждому процессору.

Вступление

Опасность передозировки опиоидов известна с тех пор, как началось употребление опиума. Во многих странах употребление опиоидов с немедицинской целью сопровождается повышенным риском передозировки. Причины возрастания количества несчастных случаев и смертельных исходов, связанных с передозировкой героина, не всегда очевидны и до сих пор остаются предметом широких дискуссий (Dark & Zador, 1996). Смерть, наступившая после лечения метадоном (назначаемого либо с целью лечения зависимости, либо для борьбы с хронической болью), также является серьезной проблемой (Neelman & Farrell, 1997; Williamson et al., 1997). Риск, связанный с тем, что пациент может начать прием метадона без назначения врача или нарушить схему приема, накладывает строгие ограничения на дозировку в обоих случаях.

Почти нет сомнений в том, что первичным механизмом, приводящим к смерти, является вызванное опиоидами угнетение дыхания, вследствие чего развивается гипоксия и наступает смерть. Хотя легочный отек также вызывается передозировкой опиоидов, его роль остается неясной: он может развиваться стремительно и в таком случае быть основной причиной смерти, но часто этот процесс происходит довольно медленно и не приводит непосредственно к смерти (Karliner, Steinbeg & Williams, 1969). Отек легких может быть также следствием угнетения дыхания, вызванного неопиоидными препаратами. Таким образом, угнетение дыхания может быть первичным признаком, осложненным в некоторых случаях отеком легких.

Предлагаемый обзор посвящен фармакологическим механизмам угнетения дыхания, развивающегося после введения опиоидов. Мы уделим основное внимание роли взаимодействия различных веществ, поскольку этот фактор важен для патогенеза передозировки (Darke & Zador, 1996), а также рассмотрим значение толерантности и возможную роль активных метаболитов в фармакологии опиоидных эффектов.

Анатомия и физиология дыхания

Функция дыхания - поддерживать устойчивую концентрацию кислорода и двуокиси углерода в оптимальном диапазоне. Это достигается поглощением кислорода в процессе вдыхания воздуха и выделением углекислого газа во время выдоха. Этот ритмический процесс осуществляется легкими и дыхательной мускулатурой, однако в значительной степени зависит от соответствующей иннервации этих мышц. В противоположность ритмической деятельности сердца, которая полностью регулируется “интрамуральной” нервной системой, дыхание целиком зависит от внешних импульсов, поступающих из центральной нервной системы (ЦНС). Следует помнить, что наши представления о функции дыхания во многом основываются на данных, полученных при изучении экспериментальных животных.

Дыхательные центры

Несмотря на наличие корковых (и других) влияний, функция дыхания контролируется в основном клетками ствола мозга. Были обнаружены две основные группы нейронов, расположенные в области продолговатого мозга, которые получили названия дорсальной респираторной группы (Berger, Averill & Cameron, 1984) и вентральной респираторной группы (Bianchi, 1971). Кроме того, импульсы поступают из моста головного мозга. Точная роль каждой из этих структур все еще остается неясной, несмотря на обширные исследования. В частности, не удалось четко определить источник дыхательного ритма в центральной нервной системе. Наиболее вероятным кандидатом остается дорсальная группа нейронов, которая в свою очередь влияет на вентральную группу. Эфферентные волокна, исходящие из последней, иннервируют дыхательную мускулатуру. Таким образом, наиболее вероятно, что вентральная группа нейронов участвует в формировании моторной реакции, не являясь при этом источником ритмической организации дыхания. Вентральная респираторная группа нейронов также находится под влиянием импульсов, поступающих из моста. Хотя структуры моста не являются основными для регуляции ритма дыхания, поступающие из них импульсы могут играть определенную роль в установлении временныЇх характеристик различных фаз дыхания (Feldman, Cohen & Woltowsky, 1976). Более детально физиология дыхания изложена в работе Bianchi, Denavit-Saubie и Champagnat (1995).

Нейромедиаторы и регуляция функции дыхания

Генерация дыхательного ритма требует фазовой активации и торможения. В настоящее время выделены основные нейромедиаторы и рецепторы, опосредующие каждую из этих фаз (см. обзор Boham, 1995). В вентральной группе респираторных нейронов возбуждение опосредуется через рецепторы возбуждающих аминокислот (Pierrefiche et al., 1991), а торможение - через ГАМК-рецепторы (Haji, Takeda & Remmers, 1992). В данном случае речь идет о наиболее глобальных для ЦНС системах нейромедиаторов (как активирующих, так и ингибирующих), которые, по-видимому, играют основную роль в регуляции функции дыхания. Было выделено несколько типов рецепторов возбуждающих аминокислот (например, глутамата). Их можно условно классифицировать как NMDA-, не-NMDA- (например, рецепторы каината) и метаботропные рецепторы. Лучше всего изучены NMDA-рецепторы, где идентифицированы сайты глутамата и глицина, а также РСР-сайты. Считается, что NMDA-рецепторы играют ключевую роль в научении и обеспечении механизмов памяти (Rison & Stanton, 1995). На функции этих рецепторов влияют такие препараты, как фенциклидин и кетамин (через РСР-сайт), а также алкоголь (через неизвестный сайт). Имеются доказательства того, что NMDA- и не-NMDA-рецепторы в дорсальных и вентральных респираторных группах нейронов и ядрах моста играют важную роль в регуляции функции дыхания (Fung, Wang & St. John, 1991; Pierrefiche et al., 1994).

ГАМК является основным ингибирующим нейромедиатором ЦНС и оказывает действие через ГАМКА- и ГАМКВ-рецепторы. ГАМКА-рецепторы, которые связаны с С1-каналами, встречаются чаще и более важны для регуляции дыхательной функции. Через этот рецепторный комплекс опосредуют свое влияние различные препараты и эндогенные соединения: бензодиазепины, алкоголь, нейростероиды и барбитураты. Значительная плотность ГАМК-рецепторов обнаруживается в дорсальных и вентральных группах респираторных нейронов. Ингибирующее действие на эти центры может оказывать и глицин (Haji et al., 1992).

Другие нейромедиаторы могут влиять на формирование дыхательного ритма. К таким соединениям относятся серотонин (Lalley, Bischoff & Richter, 1994), вещество Р (Prabhakar et al., 1984) и опиоидные пептиды (Denavit-Saubie, Champagnat & Zeiglgansberger, 1978). Роль серотонина до конца не ясна. Отчасти это связано с отдельными эффектами, которые опосредуются через различные подтипы серотониновых рецепторов. Вещество Р, напротив, имеет явно выраженный стимулирующий эффект: введение вещества Р в дыхательные зоны продолговатого мозга стимулирует дыхание. Действие опиоидных пептидов во многом противоположно влиянию вещества Р, и выраженность их влияния снижается при введении опиоидов в соответствующие области ствола мозга. В основном действие самих опиоидов, по-видимому, обусловлено снижением возбуждения, вызываемого глутаматом (Bianchi et al., 1995).

Периферическая иннервация дыхательных центров

Адаптация частоты и характера дыхания происходит в ответ на импульсы, поступающие от периферических рецепторов, в частности от тензорецепторов, доставляющих информацию о степени расширения легких. Импульсы от рецепторов этого типа поступают в дорсальную группу респираторных нейронов через блуждающий нерв (Berger & Dick, 1987).

Хеморецепторы, которые реагируют на изменение состава газов крови, расположены в каротидных гломусах и хромафинном теле аорты. Специализированные клетки этих зон стимулируются снижением концентрации кислорода и, в меньшей степени, увеличением содержания двуокиси углерода или снижением рН. Подобно тензорецепторам, проводящие пути от хеморецепторов неизбежно заканчиваются в дорсальной группе респираторных нейронов (Mitchel, 1980). Импульсы от хеморецепторов можно считать основным водителем дыхательного ритма (Mitchel, 1980).